肝硬化門脈高壓患者經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔分流術(shù)后肝功能隨訪及療效評(píng)估

童玉云，王家平，朱清亮，李迎春，閆 東，楊 青，姜 華

肝硬化門脈高壓導(dǎo)致食管胃底曲張靜脈破裂出血是上消化道出血的主要原因，常因出血量大而危及生命。對(duì)于食管胃底曲張靜脈破裂出血，目前內(nèi)科藥物治療、三腔兩囊管壓迫治療、內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎或硬化曲張靜脈等治療大多效果不佳，易再次出血；外科斷流術(shù)或各種分流術(shù)對(duì)患者損傷大且病死率較高。經(jīng)皮穿刺門靜脈途徑栓塞食管胃底曲張靜脈，同樣也有良好的治療效果［1］，但不能消除門脈高壓的原動(dòng)力——門脈高壓癥，出血復(fù)發(fā)率高。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）比經(jīng)內(nèi)鏡下食管曲張靜脈套扎（endoscopic variceal ligation，EVL）能更有效的阻止食管胃底曲張靜脈破裂出血［2］。自Rosch等在1969年首先進(jìn)行了TIPS實(shí)驗(yàn)研究以來，TIPS已逐步應(yīng)用于臨床并成為微創(chuàng)治療門脈高壓及其并發(fā)癥的重要手段之一。TIPS是通過介入方法在肝實(shí)質(zhì)內(nèi)建立門脈與下腔靜脈分流通道，將以往門腔肝外分流改為肝內(nèi)門腔分流，這樣既有效降低門靜脈壓力，消除門脈血液淤滯狀態(tài)，預(yù)防門脈血栓及胃黏膜淤血發(fā)生，又由于分流道＜12 mm屬于一種“限制性分流”而降低肝性腦病的發(fā)生；若在此基礎(chǔ)上栓塞曲張靜脈，則可起到分流加斷流的雙重作用，治療效果優(yōu)于外科分流和EVL［3-5］。TIPS作為治療晚期肝硬化門脈高壓癥的一種新手段，近年來通過技術(shù)改進(jìn)、材料更新和多種方法聯(lián)合應(yīng)用，使其在治療門脈高壓，尤其是急性大出血中起到越來越重要的作用。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

收集2008年10月至2012年2月因肝硬化失代償期門靜脈高壓伴食管胃底靜脈曲張破裂出血或（和）難治性腹水、脾功能亢進(jìn)住院患者82例，進(jìn)行TIPS及曲張靜脈栓塞和（或）脾動(dòng)脈栓塞術(shù)。患者一般臨床資料見表1，其中13例為急診行TIPS。有4例在TIPS前5～8個(gè)月曾行斷流加脾切除術(shù)，12例曾作EVL治療1~2次，2例注射魚肝油酸鈉硬化治療。患者術(shù)前內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管、胃底靜脈呈中、重度曲張，52例具RC紅色癥，其中16例重度曲張。MRI或（和）256排CT檢查均診斷為肝硬化門脈高壓癥伴食管胃底靜脈曲張、脾腫大。

1.2 手術(shù)方法

按Seldinger法穿刺右頸內(nèi)靜脈成功后，用10 F導(dǎo)管擴(kuò)張器擴(kuò)張頸靜脈穿刺口，在導(dǎo)絲引導(dǎo)下送入RUPS-100套管至下腔靜脈，透視下調(diào)整長鞘，將導(dǎo)絲和5 F導(dǎo)管送入肝靜脈，行肝靜脈造影（圖1a），證實(shí)為可行分流的肝靜脈后，在導(dǎo)絲引導(dǎo)下將金屬導(dǎo)向套管，厚壁5 F穿刺直頭導(dǎo)管一同送入該靜脈，確定穿刺位置后送入穿刺針，從肝靜脈經(jīng)肝實(shí)質(zhì)向門脈主要分支方向穿刺，穿刺深度一般為3~4 cm（具體深度根據(jù)肝硬化程度和肝臟大小估計(jì)）。穿刺后拔出穿刺針，用注射器負(fù)壓吸引下緩慢退穿刺導(dǎo)管，有回血時(shí)注入非離子型對(duì)比劑，以了解其是否為可行分流的門靜脈。若可行，則送入超滑導(dǎo)絲于腸系膜上靜脈或脾靜脈內(nèi)，并送穿刺導(dǎo)管于門靜脈分支內(nèi)，換入加硬交換導(dǎo)絲，沿加硬導(dǎo)絲將RUPS-100長鞘一同送入門脈主干并留鞘于門脈內(nèi)，經(jīng)超硬導(dǎo)絲送5 F直頭多側(cè)孔導(dǎo)管于脾靜脈主干內(nèi)，用測(cè)量管進(jìn)行門脈測(cè)壓后，注入非離子型對(duì)比劑，按流率8 ml/s、總量24 ml、壓力300 PSI行門靜脈造影，了解門脈主干及分支血流情況和曲張靜脈情況（圖1b）。若曲張靜脈明顯，則經(jīng)交換導(dǎo)絲送超滑4 F Cobra導(dǎo)管至曲張靜脈（如胃冠狀、胃短靜脈）內(nèi)，用彈簧圈栓塞曲張靜脈，換入加硬導(dǎo)絲并沿導(dǎo)絲送直徑6~8 mm球囊擴(kuò)張肝靜脈與門靜脈之間的肝實(shí)質(zhì)分流道，球囊直徑一般小于置入支架直徑1~2 mm。根據(jù)造影圖像、體表解剖和球囊擴(kuò)張時(shí)門靜脈和肝靜脈的壓跡做好支架擬放置位置的標(biāo)記（圖1c、1d），在導(dǎo)絲引導(dǎo)下置入支架釋放系統(tǒng)，準(zhǔn)確定位后釋放支架 （圖1e）。之后再行門脈造影及測(cè)壓（圖1f），觀察肝內(nèi)門脈分支和側(cè)支情況、支架位置及分流情況，若門脈壓下降不滿意或支架有狹窄，可再用球囊擴(kuò)張。然后再測(cè)量門脈主干、支架內(nèi)、右心房?jī)?nèi)壓力。術(shù)畢拔出10 F鞘等，加壓包扎穿刺點(diǎn)。術(shù)后使用廣譜抗生素2~3 d，肝素抗凝治療7~10 d，后口服抗凝藥物6~12個(gè)月（凝血功能差的患者酌情減量）并定期檢測(cè)出凝血時(shí)間。

1.3觀察指標(biāo)

觀察患者術(shù)前、術(shù)后基本血生化（紅細(xì)胞、血小板）、肝功能（天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、總膽紅素、總膽汁酸、膽堿酯酶）、腎功能（肌酐、尿素氮）和凝血（凝血酶原時(shí)間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值）指標(biāo)。

1.4 臨床隨訪

術(shù)后 2 ～ 4 周、3、6、12、18、24 個(gè)月進(jìn)行超聲、CT、MRI、直接門脈造影和臨床隨訪，并復(fù)查肝功能、血常規(guī)和凝血指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

圖1 肝硬化并門脈高壓、食管胃底靜脈曲張破裂出血治療過程

2 結(jié)果

2.1 TIPS治療結(jié)果

本組82例患者全部成功置入支架建立分流道，技術(shù)成功率為100%。因嘔血為主進(jìn)行治療的患者，癥狀得到及時(shí)控制；有2例術(shù)后2 d因劇烈嘔吐引起賁門撕裂出現(xiàn)嘔血。8例術(shù)前難治性腹水患者中，1例術(shù)后1周腹水吸收，6例術(shù)后7～14 d得到不同程度的緩解，1例消退不明顯。34例嘔血且合并少～中量腹水患者，術(shù)后14 d內(nèi)，5例腹水消失，16例腹水得到不同程度吸收，13例腹水消退不明顯。2例術(shù)后7～14 d出現(xiàn)肝性腦病。

2.2 隨訪結(jié)果

從表1可見，與術(shù)前相比，術(shù)后6、12個(gè)月的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他時(shí)間段差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后 2周、3、12個(gè)月的總膽紅素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），其他時(shí)間段差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；術(shù)后2周、3、6、12個(gè)月的總膽汁酸差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他時(shí)間段差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后2周的膽堿酯酶差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他時(shí)間段差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后3、6、12個(gè)月的凝血酶原時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他時(shí)間段差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2.3 術(shù)后患者死亡情況

本組病例中，死亡16例，年齡43～77歲，男13例，占 81%，女 3例，占 19%；術(shù)前 Child-Puch A級(jí)1例，占6%，因肺部感染致呼吸衰竭死亡；B級(jí)6例，占37.5%，1例因肝功能衰竭死亡，1例因酒后車禍死亡，4例因肝性腦病死亡；C級(jí)9例，占56.5%，1例因肺部感染死亡，1例因多器官功能衰竭死亡，3例因肝功能衰竭死亡，4例因肝性腦病死亡。

3 討論

3.1 TIPS術(shù)后對(duì)肝功能的影響

肝臟血供2/3來自門靜脈，1/3來自肝動(dòng)脈。有諸多學(xué)者認(rèn)為，TIPS術(shù)中分流道的建立，降低了門脈血流向肝臟的灌注，長期會(huì)影響肝功能。目前，對(duì)于TIPS術(shù)后肝功能變化觀察的文獻(xiàn)報(bào)道較少。Hauenstein 等［6］、Harrod-Kim 等［7］和 Angermayr 等［8］認(rèn)為，由于門脈分流使門脈灌注肝臟血流減少，肝細(xì)胞營養(yǎng)來源減少；門脈分流導(dǎo)致肝內(nèi)門脈血流逆流，部分肝動(dòng)脈血無效分流，也會(huì)導(dǎo)致肝臟灌注減少，使肝細(xì)胞代謝功能減低及肝細(xì)胞缺氧壞死。而部分學(xué)者認(rèn)為TIPS對(duì)肝臟有損害，可能導(dǎo)致肝功能衰竭，在嚴(yán)重肝腎功能不全時(shí)應(yīng)屬禁忌證［9-11］。本研究通過為期1年的肝功能主要指標(biāo)的回顧性分析觀察TIPS對(duì)肝功能的影響。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1周肝功能多數(shù)指標(biāo)發(fā)生變化，肝功能受損。術(shù)后2～4周、3、6、12個(gè)月的肝功能指標(biāo)變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，血清白蛋白術(shù)后均上升，可能的原因?yàn)椋洪T靜脈高壓解除后，腸道淤血減輕，吸收功能增加，同時(shí)患者的食欲也增加，所以白蛋白能顯著增加。造成上述結(jié)果的原因我們分析有以下幾點(diǎn)：① 術(shù)后1周肝功能下降的原因?yàn)樾g(shù)中穿刺對(duì)肝臟的機(jī)械損害及肝臟門靜脈壓力下降肝臟血供減少，肝細(xì)胞缺血缺氧造成肝功能近期損害；由于分流道的建立，術(shù)后肝血流動(dòng)力學(xué)變化大，由術(shù)前門脈、肝動(dòng)脈雙重供血變?yōu)殚T脈供血減少、肝動(dòng)脈供血尚未形成足夠代償?shù)那闆r下，短期內(nèi)肝功能受影響大。提示術(shù)后短期內(nèi)肝功能損害主要可能是因?yàn)樾g(shù)中穿刺機(jī)械損害及肝臟血流灌注減少而引起。②由于機(jī)體自身調(diào)節(jié)肝內(nèi)血管擴(kuò)張，側(cè)支循環(huán)開放以及動(dòng)靜脈短路開放逐漸增加肝細(xì)胞供血供氧能力。薛揮等［11］報(bào)道TIPS術(shù)后NO顯著升高。NO具有擴(kuò)張血管、減輕肝損傷、對(duì)抗氧自由基的作用。③TIPS術(shù)能有效降低門靜脈壓力，減輕門靜脈系統(tǒng)淤血，恢復(fù)肝臟的Starling平衡，肝淋巴生成減少，隨著門靜脈血流經(jīng)肝內(nèi)分流道直接進(jìn)入肝靜脈及下腔靜脈，心輸出量增加及外周阻力下降，體循環(huán)血流重新分布，機(jī)體有效循環(huán)量和肝血流量也可顯著提高，使肝功能部分恢復(fù)。④由于TIPS術(shù)降低了門脈壓力，逐漸恢復(fù)了激素的動(dòng)態(tài)平衡，使肝功能進(jìn)一步改善。⑤正常情況下，門脈與肝動(dòng)脈之間的血供存在此消彼長的關(guān)系。通過所謂“肝動(dòng)脈緩沖效應(yīng)”［12］保持肝供血量的相對(duì)恒定。術(shù)后門腔大量分流，肝由門脈、肝動(dòng)脈雙重供血轉(zhuǎn)為主要由肝動(dòng)脈供血，從而使肝臟血流灌注保持術(shù)前、后的恒定。鄧旦等［13］報(bào)道TIPS術(shù)后肝動(dòng)脈阻力指數(shù)較術(shù)前降低。⑥TIPS術(shù)后由于分流雖可致肝門靜脈血供減少，但本組我們均行側(cè)支血管栓塞，栓后門脈壓力能上升2～3 mmHg，這樣就能增強(qiáng)肝門靜脈血灌注量和壓力，抵償分流道所致的缺血。總之，TIPS術(shù)后能降低門脈壓力控制出血，對(duì)肝功能近期有損傷，但肝功能在術(shù)后2～4周后可恢復(fù)到術(shù)前水平。因此，我們認(rèn)為TIPS對(duì)中、遠(yuǎn)期肝功能不會(huì)造成明顯的損傷。

表1 79例患者術(shù)前、術(shù)后各時(shí)間段的肝功能、凝血指標(biāo) ±s）

表1 79例患者術(shù)前、術(shù)后各時(shí)間段的肝功能、凝血指標(biāo) ±s）

注：a與術(shù)前相比P＜0.05

指標(biāo) 術(shù)前術(shù)后1周 2~4周 3個(gè)月 6個(gè)月 12個(gè)月紅細(xì)胞計(jì)數(shù)/（×1012） 3.04±0.60 2.95±0.53 3.19±0.64 3.49±0.83 3.53±0.93 3.91±0.85a血小板計(jì)數(shù)/（×109） 82.03±60.25 14.87±47.09a 83.54±40.53 76.69±44.93 81.42±57.61 91.81±64.24天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（u/L） 53.21±28.42 80.71±33.53a 64.81±44.08 67.69±56.84 64.25±43.72 49.94±23.14丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（u/L） 34.70±26.89 74.50±36.87a 42.42±36.43 40.57±26.73 38.18±28.73 31.05±15.76血清白蛋白（g/L） 30.15±18.36 28.13±16.35a 29.97±3.86 28.70±4.98 29.98±9.10 32.36±3.81總膽紅素（μmol/L） 39.06±33.56 46.08±35.78a 53.01±44.37a 62.95±53.27a 71.17±56.47 44.58±22.87a總膽汁酸（μmol/L） 40.07±32.81 72.84±53.41a 119.57±67.22a 97.56±75.48a 76.16±55.60a 84.27±64.73a膽堿酯酶（u/L） 3 025.80±1 017.17 2 537.33±923.22a2 575.89±823.46a2 779.61±1 181.23 3 093.46±1 510.67 3 068.93±1 065.42凝血酶原時(shí)間（s） 16.24±2.95 16.89±3.68a 17.16±4.17 18.75±6.02a 18.52±6.52a 17.68±3.00a國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 1.41±0.33 1.49±0.45a 1.57±0.55 1.66±0.80 1.64±0.88 1.45±0.27

3.2 TIPS術(shù)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響

門靜脈高壓所致的脾功能亢進(jìn)的機(jī)制之一是門脈高壓導(dǎo)致脾靜脈血流減慢，脾臟淤血，長期淤血造成脾臟增大；血液在脾臟內(nèi)停留時(shí)間過長，導(dǎo)致血小板、白細(xì)胞、紅細(xì)胞過量被破壞。TIPS術(shù)后門脈壓力明顯降低，脾臟淤血狀況得到改善，血液中有形成分的破壞也應(yīng)明顯減少。本組研究了術(shù)后1、2 ～ 4 周、3、6、12個(gè)月的紅細(xì)胞、血小板變化，差異都無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，紅細(xì)胞基本趨勢(shì)為增多、血小板基本趨勢(shì)為減少。提示TIPS術(shù)后一定程度上降低了門脈壓力，但對(duì)脾功能亢進(jìn)并無明顯改善，但也無加重。Jabbour等［14］的研究也提示TIPS對(duì)于肝硬化門靜脈高壓性脾功能亢進(jìn)無明顯改善作用。我們分析估計(jì)有以下原因：①TIPS術(shù)后門脈壓力減低，門脈系統(tǒng)淤血減輕、腹水吸收，導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)血液增多，從而抵消了術(shù)后門脈壓力減低帶來的效果。②雖然術(shù)后門脈壓力較術(shù)前門脈高壓適度減低，但并沒有減到能改善脾功能亢進(jìn)的范圍。③脾臟增大后可能纖維化，要使其自然縮小需較長時(shí)間。外科脾切除雖然對(duì)脾功能亢進(jìn)有明顯療效，但明顯減低患者機(jī)體的免疫功能和預(yù)防感染的能力，而且容易形成門靜脈血栓。部分脾栓塞術(shù)糾正脾功能亢進(jìn)療效肯定［15］。鑒于以上結(jié)果，我們建議對(duì)術(shù)前脾功能明顯亢進(jìn)的患者適當(dāng)進(jìn)行脾栓塞。

綜上所述，我們認(rèn)為：①TIPS術(shù)后因醫(yī)源性機(jī)械損傷及門脈分流，短期內(nèi)可致肝功能受損。但中、遠(yuǎn)期來看，對(duì)肝功能影響較小。②TIPS術(shù)對(duì)外周血象無明顯影響，脾功能亢進(jìn)所致血象改變無加重趨勢(shì)。③肝性腦病是TIPS術(shù)后死亡的主要原因，肝功能越差，死亡率越高。

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