N-[2.2]對環芳烷酰基-N’-噁唑啉的合成

徐 涵

（黃山學院 化學化工學院，安徽 黃山245041）

0 引 言

平面手性配體作為一類獨立而重要的配體近年來在不對稱催化反應中得到了廣泛的應用并取得了好的結果。平面手性配體主要包括羰基金屬絡合物類和二茂鐵類及新型的環芳烷類。目前，二茂鐵類和羰基金屬絡合物類平面手性化合物是不對稱催化反應中應用最廣泛的兩類平面手性配體，然而構成這兩類平面手性化合物的基本構架對光、熱、空氣、氧化劑、強酸以及強堿等的不穩定性，在一定程度上限制了它們的進一步應用。早在上世紀50年代初，Cram 和Brown 就已實現了[2.2]對環芳烷的合成，[1-3]隨后，多種[2.2]對環芳烷類配體被大量的合成出來，并應用于不對稱催化反應，取得良好的對映選擇性。與二茂鐵類和羰基金屬絡合物類平面手性化合物相比，[2.2]對環芳烷骨架具有如下優點：1.高的化學穩定性（對光、熱、酸、堿、氧化劑以及還原劑等）；2.不易消旋化（一般在200°C 附近才發生消旋化）；3.由于[2.2]對環芳烷骨架的一個苯環的對映面被分子中另一個苯環所屏蔽以及分子本身所具有的高剛性，使得手性[2.2]對環芳烷化合物在參與反應時同樣會提供有效的不對稱環境，從而能得到較好的不對稱誘導結果；4.平面手性的引入較為方便，在其骨架的苯環上只需引入一個取代基就可形成平面手性。[4]我們以[2.2]對環芳烷為基礎，引入羧基生成平面手性的4-羧酸[2.2]對環芳烷，4-羧酸[2.2]對環芳烷與草酰氯和硫氰酸胺反應得到異硫氰酸酯，異硫氰酸酯與氨基乙醇反應，并用柱層析純化以70%－75%的收率得到純的羥乙基硫脲，羥乙基硫脲在N,N′-二環己基碳酰亞胺和三乙胺的作用下，脫去H2S，發生關環反應，生成N-[2.2]對環芳烷酰基-N′-噁唑啉。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

無水三氯化鋁、三氟醋酐、[2.2]對環芳烷、硫氰酸胺、N,N′-二環己基碳酰亞胺、氨基乙醇、鹽酸、丙酮、三乙胺等以上試劑均為分析純，且沒有進一步處理。元素分析在Perkin-Elmer240C 元素分析儀上進行；以CDCl3或DMSO-d6為溶劑，于室溫下在BrukerAM-500 型核磁共振儀上測定1HNMR 譜，化學位移值以溶劑的殘留峰為基準。

1.2 4-羧酸[2.2]對環芳烷的合成

4-羧酸[2.2]對環芳烷用參考文獻[5]方法制得，在N2氣保護下，1000ml 三頸瓶中加入研細的40g 無水三氯化鋁和500ml 無水二氯甲烷，冷卻至0℃，然后加入45ml 三氟醋酐，反應0.5h 后緩慢加入21mg[2.2]對環芳烷，2h 后反應完全。加入20ml 蒸餾水直至沒有白色煙霧放出。反應混合物依次用蒸餾水、1mol/L 的氫氧化鈉清洗。用旋轉蒸發儀旋干溶劑，加入10%的氫氧化鉀水溶液一起回流反應4h, 冷卻至室溫，析出大量白色片狀固體，加入10%的氫氧化鉀溶液至固體溶解。水相用氯仿充分提取。合并萃取液，用旋轉蒸發儀旋干溶劑，加入濃鹽酸酸化。抽干，干燥，得白色固體23.0g，產率：86%。

1.3 4-羧酸[2.2]對環芳烷的拆分[6]

將7.0g (R)-對硝基-α-甲基卞胺溶于120ml 的三氯甲烷溶液。將此溶液與溶有8.2g 的4-羧酸[2.2]對環芳烷的120ml 三氯甲烷溶液混合，50℃攪拌2h。冷至室溫，放人冰箱冷藏過夜,次日將析出的白色固體1 過濾出來并將濾液保存。固體1（=+42.5(c=0.8，丙酮））鹽酸酸化，過濾，得白色固體2 即為產品R-2。將上述保存溶液用鹽酸酸化，過濾得白色固體，再用(S)-對硝基-α-甲基卞胺按照上述方法進行拆分，得到S-2 白色固體。

(R)-4-羧酸[2.2]對環芳烷，產率：24%,熔點:。

(S)-4-羧酸[2.2]對環芳烷，產率：35%，熔點:。

1.4 N-[2.2]對環芳烷酰基-N，-羥乙基硫脲的合成

將65ml 苯和1.5g 的(R)/(S)-4-羧酸[2.2]對環芳烷充分混合，攪拌條件下加入3ml 草酰氯，20min 后溶液變成淡黃色澄清透明溶液，繼續攪拌反應2h，用旋轉蒸發儀旋干溶劑，得淡黃色固體。氮氣保護下，迅速加入10g 無水丙酮和1g 硫氰酸胺，攪拌30min，得中間產物[2.2]對環芳甲酰異硫氰酸酯，在[2.2]對環芳甲酰異硫氰酸酯溶液中直接加入10mmol 的氨基乙醇，繼續攪拌4h 至反應完全，然后用旋轉蒸發儀旋干溶劑得白色粉末狀的粗產品。粗產品用硅膠柱層析純化（洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯/丙酮，15:1:1）得純產品。

(R)-N-[2.2]對環芳烷酰基-N′-羥乙基硫脲，產率：70%，白色固體。=－138.0(c=0.01EtOH)。元素分析（C20H22N2O2S）理論值(%)：C67.80；H6.21；N7.91；實 測 值 (%)：C67.82；H6.17；N8.15.1HNMR(CDCl3)：δ10.94(s，1H)，8.44(s，1H)，7.19-6.36(m，7H)，3.92(m，4H)，3.59 (m，1H)，3.14 (m，4H)，2.90 (m，3H)，1.67 (s，1H)。

(S)-N-[2.2]對環芳烷酰基-N′-羥乙基硫脲，產率：58%，白色固體。=+140.7(c=0.02EtOH)。元素分析(C20H22N2O2S)理論值(%)：C67.80；H6.21；N7.91；實 測 值 (%):C67.82；H5.91；N8.24.1HNMR(CDCl3)：δ10.94(s，1H)，8.44(s，1H)，7.19-6.36(m，7H)，3.92(m，4H)，3.59 (m，1H)，3.14 (m，4H)，2.90 (m，3H)，1.67 (s，1H)。

1.5 N-[2.2]對環芳烷酰基-N′-噁唑啉的合成

將(R)/(S)-N-[2.2]對環芳烷酰基-N′-羥乙基硫脲2mmol 溶于15ml 的乙氰中，先加入4mmol 的N,N′-二環己基碳酰亞胺，再1ml 三乙胺調節溶液的PH 值，回流反應12h。待反應完全后，用旋轉蒸發儀旋干溶劑，再倒入20ml 四氫呋喃，冷卻至0℃放置24h，將溶液中未反應的白色固體N，N′-二環己基碳酰亞胺過濾掉，再次用旋轉蒸發儀旋干溶劑，得粗產品。將粗產品用硅膠柱層析純化(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯=15:1)。

(R)-N-[2.2]對環芳烷酰基-N′-噁唑啉，產率85%，白色固體。=－92.4(c=0.01EtOH)。元素分析(C20H20N2O2)理論值(%)：C75.00：H6.25；N8.75；實測值(%):C75.82；H6.17；N8.15.1HNMR (CDCl3)：δ9.52 (s，1H)，7.19-6.36(m，7H)，3.92(m，4H)，3.59(m，1H)，3.14(m，4H)，2.90(m，3H)。

(S)-N-[2.2]對環芳烷酰基-N′-噁唑啉，產率82%，白色固體。=+90.0(c=0.02EtOH)。元素分析：（C20H20N2O2）理論值(%)：C75.00；H6.25；N8.75；實測 值(%)：C75.12;H6.23；N8.24.1HNMR(CDCl3)：δ9.65(s，1H)，7.19-6.36(m，7H),3.92(m，4H)，3.59(m，1H)，3.14(m，4H)，2.90(m，3H)。

2 結 論

合成了具有手性的(R/S)-[2.2]對環芳烷酰基-N′-噁唑啉手性配體，從上世紀九十年代后期[2.2]對環芳烷類平面手性化合物作為一類嶄新的手性配體結構在不對稱催化反應中的應用引起化學家們越來越多的關注。但是,我們必須看到這類平面手性配體的應用僅僅處于起步階段, 進一步的更深層次的應用和研究仍有很長的路要走。首先,[2.2]對環芳烷類化合物特別是手性化合物的合成方法較少, 可以說這是制約環芳烷類平面手性配體進一步發展和應用的關鍵問題, 應該大力發展利用不對稱催化的方法直接合成平面手性[2.2]對環芳烷的研究。其次,對平面手性[2.2]對環芳烷類配體骨架在不對稱催化反應中作用的認識有待研究, 以便進一步有目的地設計、合成和發展高效[2.2]對環芳烷類手性配體。第三,擴大平面手性[2.2]對環芳烷類配體的應用范圍,一是豐富和發展配體類型;二是盡可能多地將配體應用于其它類型的不對稱催化反應。相信隨著在不對稱催化反應中應用的不斷拓寬和深入，[2.2]對環芳烷類平面手性配體必將顯示其獨特而廣泛的應用前景。

[1]Brown C J，Farthing A C.Preparation and Structure of Di-pxylylene[J].Nature，1949，164：915-916.

[2]Cram D J，Steinberg H，Macro R I.Preparation and Spectra of the Paracyophanes [J].J Am Chem.Soc，1951,73：5691-5704.

[3]Cram D J，Allinger N，Rings L，M.Strteochemical Consequences of Steric Compression in the Smallest Paracyclophane[J].J Am Chem.Soc，1955,77：6289-6294.

[4]巫循偉,孫威,侯雪龍.[2.2]對環芳烷平面手性配體在不對稱催化反應中的應用[J].有機化學，2003,(9):906-913.

[5]Waters J F，Sutter J K，Meador M A，et al.Addition curing thermosets endcapped with 4-amino [2.2]paracyclophane[J].Polym Sci，Part A: Polym.Chem，1991,29 (13):1917-1924.

[6]Valeria R，Vladimir K，Dimitri A，et al.Scalemic 2 -Formyl-3-hydroxy [2.2]paracyclophane: A New Auxiliary for Asymmetric Synthesis[J].Angew Chem Int Ed，1994，33(1)：91-92.