氬氦刀冷凍消融序貫肝動脈化療栓塞術應用的不同順序對中晚期原發性肝癌生存影響的臨床觀察

曹旸 趙丹 王钖 段方方

原發性肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，在我國其發病率仍在逐年上升。肝動脈化療栓塞術(TACE)作為一種微創治療方法是目前公認的肝癌綜合治療的重要方法，在抑制腫瘤生長、提高患者生存等方面取得了明顯效果。而在臨床研究中發現側枝循環的建立、交通支開放等因素可導致TACE治療的失敗［1］。氬氦刀靶向冷凍治療是一種新的局部微創治療腫瘤在技術，已迅速應用于臨床;與TACE術聯合應用于原發性肝癌因顯示出對患者生存的改善而備受矚目。然而兩者聯合時先后順序的不同對原發性肝癌生存的影響尚無明顯定論。我科自2008年3月開始至2009年4月共收治40例中晚期原發性肝癌患者，觀察兩者聯合的不同順序對患者生存的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2008年3月至2009年4月，40例無法手術切除的中晚期原發性肝癌患者入組;其中男29例，女11例;年齡33～67歲，平均(45.0±0.4)歲，AFP＞400ng/ml者31例;全部病例均經B超、CT及病理檢查，確診為原發性肝癌。

1.2 治療方法

1.2.1 分組 40例患者隨機分入TACE序貫氬氦刀冷凍消融組和氬氦刀冷凍消融序貫TACE組。前者共入組21例患者，先給予TACE術1次，兩周后行氬氦刀冷凍消融治療;依病情TACE可行2～3次，1個月重復。后者共入組19例患者，在氬氦刀冷凍消融治療后兩周給予TACE術，依病情重復應用。術后每兩周復查AFP，每月復查上腹部CT觀察腫瘤壞死情況;復查肝腎功能、血常規、常規胸片等，檢測不良反應及并發癥。

1.2.2 TACE術 采用改良Seldinger法行一側股動脈穿刺，以Cook導管至肝動脈開口處造影，明確腫瘤位置、大小、血供后緩慢注入化療藥物:表柔比星60 mg/m2、氟尿嘧啶1000 mg和或順鉑80～100 mg/m2;隨后超選擇進入腫瘤供血動脈，確定腫瘤供血動脈后沿導管緩慢注入超乳化碘油約10～30 ml(表柔比星、碘油)栓塞腫瘤末梢血管，必要時輔以明膠海綿顆粒栓塞，以盡可能完全阻斷腫瘤血供。術后常規下肢制動24 h;水化、保肝、保護胃粘膜等對癥支持治療。

1.2.3 氬氦刀冷凍消融術 根據病灶大小、部位等確定超導刀的數量和型號，常用2 mm、3 mm、5 mm冷凍刀頭;應用B超、或者CT引導定位，避開肺組織、胃及腸管，確定穿刺點和進針深度、角度，在體表做好標記。2%利多卡因做局部浸潤麻醉，于穿刺點做一長約0.5 cm的皮膚切口，細針穿刺，進針深度較定位深度預留1～2 cm余地，確定到達穿刺點后，引入導絲，拔針;經導絲引入擴張管和導管鞘;拔出導絲、擴張管，保留導管鞘。插入超導刀，啟動氬氣冷凍，組織溫度達到-165～-120℃持續20 min，超聲或CT檢測冰球范圍應達到腫瘤外緣外側1 cm處;啟動氦氣復溫至10℃左右;觀察冰球大小，調整超導刀深度和角度;重復冷凍-融化循環;緩慢移出超導刀，經導管鞘填塞氬氦刀專用止血綾，拔出導管鞘并包扎。術后常規應用止血藥物、抗感染及保肝治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 腫瘤壞死情況 根據CT檢查結果，以病變范圍是否縮小或病變是否強化及其強化范圍的大小來作為療效評判的標準。完全壞死:病灶無強化，且DSA造影無強化;不完全壞死:病變部位仍有強化，排除異常灌注和腫瘤冷凍治療后的周圍炎癥反應，腫瘤壞死范圍在90% ～99%;部分壞死:壞死范圍在50% ～89%。于3～6個月內原發灶增大或發現新病灶，判定為腫瘤復發。

1.3.2 無疾病進展生存時間 自2008年3月隨訪至2010年5月共計26個月，觀察患者無疾病進展生存時間。

1.3.3 AFP檢測、不良反應及并發癥 每2～4周復查AFP、血常規、肝腎功能、胸片、腹部彩超等;觀察AFP的變化情況;對骨髓造血功能及肝腎功能的影響。

1.4 結果

1.4.1 腫瘤壞死情況肝臟CT掃描提示，TACE序貫氬氦刀冷凍消融組腫瘤完全壞死11例，不完全壞死6例，部分壞死3例;氬氦刀冷凍消融序貫TACE組完全壞死9例，不完全壞死5例，部分壞死6例;TACE序貫氬氦刀冷凍消融組略優于氬氦刀冷凍消融序貫TACE組，但統計學分析顯示差異無統計學意義。

1.4.2 無疾病進展生存共隨訪26個月，TACE序貫氬氦刀冷凍消融組中位無疾病進展生存時間為10.8月(95%CI 9.4～12.1)，而氬氦刀冷凍消融序貫TACE組中位無疾病進展生存時間為7.1個月(95%CI 6.6～7.5);差異具有統計學意義。

表1 兩組無疾病進展生存時間的比較

1.4.3 AFP的變化情況 共31例患者治療前AFP＞400ng/ml，其中TACE序貫氬氦刀冷凍消融組17例，氬氦刀冷凍消融序貫TACE組14例;治療過程中和治療后每2～4周復查AFP;結果發現TACE序貫組AFP下降＞50%者11例，完全恢復正常者4例;氬氦刀冷凍消融序貫組＞50%者6例，完全恢復正常者1例。經統計學分析差異具有統計學意義(P＜0.05)。

表2 兩組治療前后AFP變化的比較(±s)

表2 兩組治療前后AFP變化的比較(±s)

＜0.05分組 AFP(ng/ml)736.8±165.4 253.8±110.8氬氦刀冷凍消融序貫組 694.6±127.0 337.1±189.8 P值治療前 治療后TACE序貫組

1.4.4 不良反應及并發癥 40例患者中共計6名患者死亡，其中4例為上消化道出血，TACE序貫組1例，氬氦刀冷凍消融序貫組3例;2例為肝功能衰竭，兩組各1例;因例數較少未進行統計分析。復查血常規多為Ⅰ～Ⅱ骨髓抑制，兩組之間無統計學差異。轉氨酶及膽紅素的均為輕度升高，兩組之間差異無統計學意義。40例患者中未發現腎功能異常及胸腔積液的情況。在氬氦刀冷凍消融序貫組腹部彩超發現穿刺部位肝包膜下出血2例，均為少量，經對癥處理后吸收;而TACE序貫組未發現出血現象。

表3 各組不良反應與并發癥的比較(例)

2 討論

手術依然是原發性肝癌首選的治療方案，但對于腫塊過大、累及范圍較廣、體質較弱以及轉移瘤灶較多的患者，手術的實施受到限制，約80%以上的患者失去手術的機會。因此選擇創傷比較小的、可重復的微創治療方法對患者進行有效的徹底或姑息治療，改善患者的生存質量是目前臨床所關注的問題。

氬氦刀冷凍消融是目前較成熟的物理治療技術之一，將超低溫與升溫技術相結合，超導刀中空，其內先后輸入高壓常溫氬氣(冷媒)和高壓常規氦氣(熱媒)，在60s內冷凍病變組織至-160℃左右形成冰球，再借氦氣在刀尖急速膨脹，快速將冰球解凍、爆裂，摧毀瘤細胞;兩個循環后可徹底破壞病變組織［2］;通過細胞內冰晶形成和冰晶的機械性損傷;細胞脫水和皺縮，改變蛋白質的理化性能，產生聚合作用;細胞電解質毒性濃縮和pH值改變，加劇了蛋白質的變性;細胞膜脂蛋白成分變性，細胞膜破裂;血流淤滯和微血管栓塞等機制起到抗腫瘤作用［3］。

TACE是非手術療法的首選方法;超液化碘油可以栓塞到腫瘤的回流靜脈、腫瘤實質及微細的腫瘤血管內，能在腫瘤內存留更長的時間，從而較徹底的阻斷腫瘤的供血，使腫瘤縮小，更易于冷凍包裹［4］。同時TACE術還可控制肝內小轉移灶。臨床研究已證實［5，6］氬氦刀聯合TACE治療原發性肝癌優于單純氬氦刀治療和肝動脈介入栓塞治療。兩者聯合應用時的先后順序對患者生存的影響尚無明顯定論。國內方文等學者［7］研究發現超低溫冷凍可能有利于無碘油沉積區腫瘤組織的毀損并致使側枝循環血管閉塞。對于中晚期原發性肝癌先應用TACE，然后對碘油缺失區行冷凍治療，不僅可有效地擴大冷凍治療指證，減少多次穿刺創傷;并可增加冷凍毀損的范圍，減少穿刺通道出血發生的幾率［8］。

我科應用TACE及氬氦刀冷凍消融不同的聯合順序治療40例中晚期原發性肝癌患者，發現TACE序貫氬氦刀冷凍消融組無疾病進展生存時間要略優于氬氦刀冷凍消融序貫TACE組，差異具有統計學意義;并有效避免了氬氦刀穿刺過程中穿刺通道和瘤體出血的風險。對于沒有TACE禁忌證的中晚期原發性肝癌患者，我們提倡應首先行TACE術，然后給予氬氦刀冷凍消融治療;在改善患者生存的同時，減少了出血等并發癥，不良反應能耐受;為無法手術切除的中晚期原發性肝癌提供了更為有效的治療手段。

［1］ 邱春麗，代引海，邱利，等.520例原發性肝癌的供血動脈的臨床分析.現代腫瘤醫學，2008，17(3):513-515.

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［3］ WEAVER ML，ATHINSON D，ZEMEL R，et al.Htpatic cryosurgery in treating colorectal melastases.Cancer，1995，76(2):210-214.

［4］ 王帆，周石.肝動脈化療栓塞聯合氬氦刀冷凍消融治療原發性肝癌療效評價.介入放射學雜志，2005，14(6):123-124.

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［6］ 乞國艷，張富同，安永輝.氬氦刀與肝動脈介入聯合治療原發性肝癌的臨床研究.河北醫藥，2007，29:225-226.

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