血管緊張素轉換酶基因多態性與肥厚性心肌病相關性的Meta分析

陳玲，王瑜，李革

肥厚性心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一組主要因心肌肌節蛋白基因突變導致的原發性心肌病，以左心室肥大為臨床特征[1]，常表現為呼吸困難、乏力，部分患者還會發生HCM相關的心性猝死。人類血管緊張素轉換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)基因位于染色體17q23，存在插入(I)/缺失(D)多態性，即第16位內含子存在或缺失由287個堿基組成的Alu片段。研究表明，ACE I/D多態性與高血壓、冠心病等心血管疾病相關[2-4]。研究還發現，ACE I/D多態性可以影響左心室的體積和重建，推測其可能與HCM的易感性和患者的表型有關[1,5]，但另外的研究顯示在HCM患者中，超聲心動圖測量未發現左心室功能(指標包括左室舒張末期內徑、左室后壁厚度等)與ACE I/D多態性有關[6]。因此，ACE I/D多態性與HCM的相關性仍存在爭議。因此，本研究采用Meta分析方法探討ACE I/D多態性與HCM的相關性，以期為疾病防治提供有利證據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 采用中文檢索式“血管緊張素轉換酶/ACE”，“肥厚性心肌病/HCM”和英文檢索式“angiotensin converting enzyme/ACE”and“hypertrophic cardiomyopathy/HCM/HOCM/IHSS”，在PubMed，Embase，OVID，Web of Science，Cochrane library，CNKI，萬方和VIP等數據庫中進行檢索，并對參考文獻進行追蹤查詢。同時對碩士和博士學位論文進行檢索，并納入研究范圍。文獻無語言限制，檢索時間為建庫至2013年6月。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①以人為研究對象，研究ACE I/D基因多態性與HCM相關性的病例對照研究；②數據資料完整，直接報道比值比(OR)，或在樣本量、基因型、等位基因分布等方面有足夠的數據可計算OR；③病例組(HCM組)為經臨床診斷(世界衛生組織界定標準)的HCM患者，對照組為來自同一地區未患HCM的人群或健康人群，兩組人群具可比性。排除標準：①以家族或家庭為基礎研究，對照組基因分布不符合Hardy-Weinberg(H-W)遺傳平衡定律的研究。②由其他疾病(如高血壓、心臟瓣膜病等)導致心肌肥厚或存在上述合并癥的患者；③重復發表的研究，僅納入最近發表且樣本量最準確的文獻。

1.3 數據篩選和提取 2名研究者根據納入排除標準，獨立篩選文獻，提取數據。若存在爭議，通過雙方討論解決。資料提取內容包括：第一作者、國家、種族、發表年份、病例組和對照組ACE基因型、等位基因分布及其頻數。

1.4 文獻質量評價 2名評價員根據Newcastle-Ottawa Scale(NOS)評價條目[7]，獨立對納入研究進行質量評價，評價條目包括：研究人群選擇、可比性、暴露評價或結果評價。總分為9分，以7分作為文獻質量高低的界值，≥7分為該研究質量好。

1.5 統計學處理 采用Stata 11.0軟件進行合并分析，采用比值比(OR)及其95%CI為合并統計量。采用χ2檢驗對基因型分布進行Hardy-Weinberg遺傳平衡檢驗。異質性檢驗采用Q檢驗和I2，若存在異質性(P＜0.10，I2＞50%)，則采用隨機效應模型，反之采用固定效應模型。采用Begg's檢驗評估發表偏倚。根據地區進行亞組分析。依次排除單個研究后重新估計合并統計量以檢驗結果敏感性。

2 結 果

2.1 入選文獻基本情況及質量評價 根據納入及排除標準納入相關文獻45篇，閱讀全文后，排除以下文獻：數據來源相同(n=10)，數據不全(n=3)[8-10]，未設置對照組(n=13)，會議摘要(n=2)，不符合H-W遺傳平衡(n=2)[11-12]。最后納入文獻15篇，其中期刊論文13篇，碩士學位論文2篇。NOS質量評分均不低于7分(表1)。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 同質性檢驗及數據合并結果 納入15篇文獻，病例組1114例，對照組1648例，異質性檢驗顯示：共顯性模型ID vs (DD+II)選用固定效應模型進行數據合并(I2=0，P＞0.1)，合并后差異無統計學意義(OR=1.07，95%CI 0.91～1.25，P＞0.05)。其余4個基因模型均選用隨機效應模型(P＜0.1，I2＞50%)，合并后差異有統計學意義[D vs I：OR=1.49，95%CI 1.20～1.84；DD vs (ID+II)：OR=1.56，95%CI 1.17～2.08；(DD+ID)vs II：OR=1.76，95%CI 1.30～2.38；DD vs II：OR=2.20，95%CI 1.44～3.37，表2]。

表1 納入文獻基本特征及H-W遺傳平衡檢驗Tab.1 Basic characteristic of the included studies and H-W genetic equilibrium test

2.2.2 亞組分析結果 來自北美洲的研究文獻僅納入1篇[13]，因此本研究僅對亞洲和歐洲進行分析。亞洲組納入10篇文獻[6,14,17-24]，ACE I/D多態性與HCM的相關性在ID vs (DD+II)模型中的差異無統計學意義，在其他4種基因模型中的差異有統計學意義。歐洲組納入文獻4篇[15-16,25-26]，上述相關性在5種基因模型中的差異均無統計學意義(P＞0.05，表2)。

表2 ACE I/D多態性與HCM易感性相關性的meta分析結果Tab.2 meta-analysis results of ACE I/D polymorphism and hypertrophic cardiomyopathy

2.3 發表偏倚 在所有基因模型中Begg's漏斗圖的形狀無明顯不對稱，經Begg's檢驗差異均無統計學意義(P＞0.05)，表明無發表偏倚(表2，圖1)。

2.4 敏感性分析結果 依次剔除每篇文獻，重新合并統計量，結果均未發生有統計學意義的改變，提示本研究結果較為穩定可靠。

圖1 等位基因模型D vs I Begg's檢驗漏斗圖Fig. 1 The allele contrast models D vs I funnel plot of Begg's test

3 討 論

ACE I/D多態性與HCM是否有相關性存在較大爭議，有研究提出I/D多態性與HCM無關[6,8,21,25-26]，但也有研究指出ACE D等位基因和(或)DD基因型在HCM患者和健康人中的分布存在差異[9-14,15-20,22,24]，Pfeufer等[9]報道HCM患者ACE DD基因型頻率是對照組的2.7倍，差異有統計學意義。Doolan等[10]指出ACE DD基因型的HCM患者病情進展可能更快，且預后不良。Rai等[24]研究報道ACE DD基因型和D等位基因增加了HCM的發病風險，與II基因型相比，DD和ID基因型患者的心室中隔厚度更厚。而Coto等[26]研究ACE I/D多態性與HCM患者、高血壓致左心室肥厚患者及健康人之間的相關性，發現他們之間無關聯性，即ACE I/D多態性與左心室肥厚無關。

本研究采用Meta分析方法對此進行分析與評價，結果顯示：在D vs I，DD vs (ID+II)，(DD+ID)vs Ⅱ，DD vs II 4個基因模型中，ACE I/D多態性與HCM易感性的相關性的差異有統計學意義，提示攜帶D等位基因和DD基因型者是HCM的易感人群。在Yang等[27]的薈萃分析研究結果中僅提示D等位基因增加了HCM的發病風險，而DD基因型與HCM易感性無關。與本研究結論不一致的原因可能是Yang等[27]僅納入了英文文獻，缺乏其他語種文獻。

亞組分析顯示，亞洲人群D等位基因和DD基因型是HCM發病的危險因素，而歐洲人群HCM與ACE I/D多態性無相關性，提示亞洲人群可能比歐洲人群更易患HCM。但由于本次研究納入歐洲人群相對較少，上述假說尚待進一步證實。Yang等[27]僅對日本人進行了亞組分析，發現D等位基因攜帶者更易患HCM。關于北美洲的研究文獻只有1篇[13]，缺乏相關研究，故需擴大樣本進行深入研究。

本研究納入的文獻對照組和病例組具有可比性，基因型分布均符合H-W平衡，數據間均無發表偏倚，敏感性分析結果穩定。異質性檢驗中，存在一定的異質性，可能與納入研究的樣本量、地區、混雜因素的控制不同等有關，但總體來說，本研究具有良好的可靠性和有效性。本研究不足之處在于僅分析了單個基因多態性與HCM易感性的關系，基因與環境因素或基因之間的相互作用有待進一步研究。另外，目前ACE I/D多態性與HCM易感性的相關性研究主要集中在亞洲和歐洲，其他地區的研究相對缺乏，降低了結果的全面性。

綜上，ACE I/D多態性與HCM易感性具有相關性。今后可多開展非洲等其他地區大樣本、同質性好的病例-對照研究，以期能更全面準確地評價ACE基因多態性與HCM易感性的相關性，為臨床實踐提供更為明確有力的證據。

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