氫氯噻嗪片抽驗(yàn)結(jié)果及溶出度實(shí)時(shí)測(cè)定法的考察

趙慶華，鞏 偉，趙 豫

按照全軍藥品抽驗(yàn)工作計(jì)劃要求，筆者所在單位在全軍醫(yī)療機(jī)構(gòu)范圍內(nèi)對(duì)氫氯噻嗪片進(jìn)行了評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)，抽驗(yàn)結(jié)果表明，此次抽驗(yàn)覆蓋面廣，代表性強(qiáng)，在一定程度上反映了我國(guó)氫氯噻嗪片產(chǎn)品的總體水平。

1 基本信息

1．1 評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)涉及氫氯噻嗪片的基本信息 見表1。

表1 氫氯噻嗪片的基本信息

1．2 抽驗(yàn)樣品機(jī)構(gòu)分布 抽驗(yàn)樣品所涉及的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)隸屬于各軍區(qū)和總后勤部的醫(yī)院、門診部、干休所、療養(yǎng)院、部隊(duì)衛(wèi)生隊(duì)以及倉(cāng)庫(kù)等醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)，具體分布情況見圖1。

抽驗(yàn)樣品的醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)分布情況

1．3 檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) 按中國(guó)藥典2010年版二部“氫氯噻嗪片”項(xiàng)下檢驗(yàn)［1］，主要檢驗(yàn)項(xiàng)目為【性狀】、【鑒別】、【檢查】、【其他】、【含量測(cè)定】。

1．4 檢驗(yàn)結(jié)果 抽驗(yàn)氫氯噻嗪片樣品數(shù)339批，檢驗(yàn)結(jié)果均符合規(guī)定，合格率為100%。全軍各大區(qū)抽取樣品的檢驗(yàn)結(jié)果未見明顯差異。

2 溶出度實(shí)時(shí)測(cè)定法的考察

《中國(guó)藥典》2010年版對(duì)氫氯噻嗪片采用傳統(tǒng)溶出度測(cè)定法測(cè)定其溶出度［1］，方法較為繁瑣，且無法得知溶出過程中的全部信息。筆者利用本次全軍抽驗(yàn)機(jī)會(huì)，以光纖藥物溶出度實(shí)時(shí)測(cè)定儀對(duì)部分廠家10批次的氫氯噻嗪片進(jìn)行了溶出度測(cè)定，建立了在線考察氫氯噻嗪片溶出過程的方法，從而比較藥物溶出過程的差異，初步評(píng)價(jià)藥品的質(zhì)量差異。

2．1 儀器與試藥

2．1．1 儀器 FODT－601光纖藥物溶出度實(shí)時(shí)測(cè)定儀(上海富科思分析儀器有限公司)，AE－240型電子天平(上海天普分析儀器有限公司)。

2．1．2 試藥 氫氯噻嗪對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品鑒定所，含量99．8%;批號(hào):100309－200702);氫氯噻嗪片(規(guī)格:25 mg);A廠:3批，批號(hào)101019，標(biāo)示為樣品1;批號(hào)101211，標(biāo)示為樣品2;批號(hào)110318，標(biāo)示為樣品3;B廠2批:批號(hào)110201，標(biāo)示為樣品4;批號(hào)110302，標(biāo)示為樣品5;C廠5批:批號(hào)110226，標(biāo)示為樣品6;批號(hào)110112，標(biāo)示為樣品7;批號(hào)101129，標(biāo)示為樣品8;批號(hào)101225，標(biāo)示為樣品9;批號(hào)110304，標(biāo)示為樣品10。

2．2 方法與結(jié)果

2．2．1 檢測(cè)波長(zhǎng)及光程選擇 根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)溶液紫外吸收?qǐng)D譜，選擇272 nm作為測(cè)定波長(zhǎng)，550 nm作為參比波長(zhǎng)，以消除溶液中不溶微粒等的干擾。

2．2．2 探頭標(biāo)定 用系列標(biāo)準(zhǔn)溶液分別標(biāo)定6個(gè)光纖探頭，進(jìn)行線性回歸，得到6條標(biāo)準(zhǔn)曲線。結(jié)果顯示，在測(cè)定范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，且6個(gè)通道測(cè)定結(jié)果的均一性較好(表2)。

表2 標(biāo)準(zhǔn)曲線測(cè)定結(jié)果(n=5)

2.2.3 溶出度試驗(yàn)方法 按中國(guó)藥典2010年版二部規(guī)定的氫氯噻嗪片溶出度測(cè)定條件，取6片采用轉(zhuǎn)籃法測(cè)定，由光纖藥物溶出度原位過程監(jiān)測(cè)儀自動(dòng)記錄吸收度值，繪制溶出曲線。

2．2．4 溶出度試驗(yàn)結(jié)果 按上述實(shí)驗(yàn)方法，測(cè)定了10批樣品的溶出度。中國(guó)藥典2010版二部規(guī)定的限度為60%，結(jié)果均符合規(guī)定。不同廠家之間、同一廠家不同批號(hào)樣品之間乃至同一廠家同一批樣品之間的溶出曲線差異均較大，說明氫氯噻嗪片的生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定，見圖2。

2．2．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 在制劑的開發(fā)研究中，通過對(duì)比不同批次之間的溶出曲線，可以較準(zhǔn)確地反映藥物處方、工藝、生產(chǎn)場(chǎng)地及規(guī)模等因素變化對(duì)藥物體外釋放行為的影響。本文采用計(jì)算簡(jiǎn)單、判定結(jié)果可靠的f2因子方法作為評(píng)價(jià)體外溶出曲線相似性的方法，該方法作為評(píng)價(jià)體外溶出曲線相似性的方法已經(jīng)被美國(guó)FDA的化學(xué)類藥物評(píng)價(jià)與研究中心(CDER)和歐盟藥品審評(píng)管理局(EMEA)收載并推薦使用。f2因子的計(jì)算公式為:

式中，Rt與Tt分別代表參比和受試制劑第t時(shí)間點(diǎn)的平均累積釋放度，n為測(cè)試點(diǎn)數(shù)。根據(jù)樣品溶出曲線，樣品1的批內(nèi)均一性較好，故選取1為參比，樣品2～10為受試制劑，選取4、6、8、10、15 min 點(diǎn)的溶出數(shù)據(jù)，采用相似因子法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和比較。一般認(rèn)為，f2在50～100，可認(rèn)為2種制劑的溶出過程相似或等同。參比制劑和受試制劑在前4個(gè)時(shí)間點(diǎn)的組內(nèi)溶出值RSD不能超過20%，最后1個(gè)時(shí)間點(diǎn)的RSD不能超過10%，見表3。而統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，2、4、5、9四批樣品符合相似因子法對(duì)數(shù)據(jù)變異的要求，其他的不能進(jìn)行f2因子計(jì)算。

圖2 不同廠家氫氯噻嗪片的實(shí)時(shí)溶出曲線

表3 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

3 討論

改進(jìn)溶出度評(píng)價(jià)方法，以提高固體藥物制劑水平，縮小我國(guó)目前藥品內(nèi)在質(zhì)量方面與進(jìn)口藥品的差距，是我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的迫切需求;而對(duì)多個(gè)廠家生產(chǎn)的同類品種進(jìn)行科學(xué)、有效的溶出度測(cè)定，對(duì)于溶出度評(píng)價(jià)方法的改進(jìn)工作的實(shí)施，能夠提供翔實(shí)的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。經(jīng)10批樣品溶出過程考察，所有樣品均符合中國(guó)藥典2010版二部的溶出度檢查規(guī)定，但其溶出過程卻各不相同，不同廠家之間、同一廠家批內(nèi)和批間的藥品溶出過程差異均較大，這種差異與藥物的療效密切相關(guān)，必然影響藥物的臨床療效，實(shí)時(shí)檢測(cè)溶出度能較客觀地反映固體制劑的質(zhì)量。而根據(jù)傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，只能檢測(cè)終點(diǎn)的溶出值，無法監(jiān)測(cè)其實(shí)際溶出過程。因此，改進(jìn)溶出度評(píng)價(jià)方法勢(shì)在必行。相似因子統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果反映出各廠家藥品的溶出過程差異較大，可推測(cè)不同廠家之間制劑工藝存在較大差異，且同一廠家同批號(hào)各片間有的也具有顯著性差異。藥物溶出度直接影響藥物的吸收和生物利用度，從而導(dǎo)致體內(nèi)作用強(qiáng)度不同，影響臨床效果。故制劑研究中對(duì)藥物溶出速率應(yīng)予以控制。光纖藥物溶出度實(shí)時(shí)測(cè)定儀能夠有效監(jiān)測(cè)氫氯噻嗪片的體外溶出過程，為改進(jìn)制劑工藝、監(jiān)控制劑工藝穩(wěn)定性，提高藥品分析能力提供有益的參考;且應(yīng)用這種儀器，可以減輕勞動(dòng)強(qiáng)度，提高測(cè)試精密度，對(duì)多數(shù)固體制劑質(zhì)量控制具有現(xiàn)實(shí)意義。研究論證采用光纖藥物溶出度實(shí)時(shí)測(cè)定法測(cè)定藥物溶出度的可行性，酌情修訂藥典標(biāo)準(zhǔn)中【檢查】項(xiàng)下溶出度的測(cè)定方法。

［1］中華人民共和國(guó)藥典委員會(huì)．中華人民共和國(guó)藥典(二部)［S］．北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010．556．附錄XC．

［2013－05－08收稿，2013－06－10修回］ ［本文編輯:羨秋盛］