疏肝法治療失眠的系統評價※

劉曉萌 李 峰 馬 捷 劉 晶

(北京中醫藥大學基礎醫學院2011級博士研究生，北京 100029)

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

1.1.1 國內文獻 不限年代對中國知網(CNKI)中國期刊全文數據庫(1989—2011)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM，1978—2011)、中文科技期刊數據庫(VIP，1989—2011)、萬方數據庫(1998—2011)、中國學位論文全文數據庫(1977—2011)、中國優秀博碩士學位論文全文數據庫(1999—2011)和中國重要會議論文全文數據庫(2000—2011)分別進行檢索。檢索詞包括“失眠”、“睡眠障礙”、“不寐”、“不得眠”、“臥不安”、“疏肝”、“解郁”、“理氣”等，利用[題名]、[主題詞]、[關鍵詞]、[摘要]和[全文]等多途徑進行檢索。對于未提供全文的文獻，則進行題名與中文摘要的閱讀，并對符合納入標準的文獻進行手工檢索。

1.1.2 國外文獻 通過計算機檢索 PubMed、Embase、Wily online library、Web of Knowledge(SCI)、Sciencederect等英文數據庫，檢索詞包括“Insomnia”、“Sleeping”、“Sleep disorders”、“syndrome differentiation”、“syndrome differ treatment”、“Chinese medicinal treatment”、“Chinese medicinal therapy”等，通過[Title]、[Key Terms]等途徑檢索相關文獻。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)和半隨機對照試驗(clinic controlled trials，CCT)，無論是否說明隨機方法，也無論是否使用盲法，均納入研究。

1.2.2 研究對象 明確診斷為失眠的患者。西醫診斷標準符合中華醫學會精神科學會發布的《中國精神疾病分類方案與診斷標準》第3版(CCMD-3)。中醫診斷標準符合中華人民共和國衛生部發布的《中藥新藥臨床研究指導原則》或國家中醫藥管理局發布的《中醫病證診斷療效標準》。年齡、性別、來源及疾病嚴重程度不限。

1.2.3 干預措施 治療組應用疏肝為主法的方藥(劑型包括湯劑、中成藥制劑等)治療；對照組應用西醫常規或安慰劑治療。疏肝法的界定是：文章中明確提出以疏肝法為主要治法，無論處方中是否明確描述藥物組成成分。

1.2.4 結局指標 總有效率，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》。

1.3 排除標準 ①針對失眠單一證型的研究；②對照組使用了其他中藥或中成藥；③治療組和對照組基線均衡性差，兩者之間無可比性；④不符合上述納入標準者。

1.4 質量評價與數據提取 由2名評價者按照預先確立的納入標準和排除標準，獨立選擇文獻并提取資料，意見分歧時參照原文討論或第3方仲裁解決。納入文獻的方法學質量評價采用Jadad評分量表，從以下4個方面進行評價：①隨機序列產生是否正確；②是否做到隨機化隱藏；③是否采用盲法；④有無失訪或退出，如有，是否進行了意向性治療分析。得分1～3分視為低質量文獻，4～7分視為高質量文獻。

1.5 統計學方法 應用Cochrane協作網提供的RevMan5.0軟件進行數據分析。首先進行異質性檢驗，采用Q檢驗和計算I2值，當P>0.05，I2<25%認為文獻同質性較好，選用固定效應模型；當P≤0.05，I2<50%認為文獻存在異質性，選用隨機效應模型，并做敏感性分析，通過排除低質或小樣本研究，以評估結果的穩定性；當P≤0.05，I2≥50%認為文獻存在實質性差異，不宜進行Meta分析。二分類變量(計數資料)選用比值比(odds ratio，OR)為合并效應量，并給出95%的可信區間(confidenceintervals，CI)，合并效應量檢驗P≤0.05，認為有統計學意義。納入研究不少于5個，可采用漏斗圖分析發表偏倚，若圖形呈對稱的倒漏斗狀，說明不存在發表偏倚；若圖形不對稱，說明存在發表偏倚。

2 結 果

2.1 納入文獻基本特征 見表1。

表1 納入文獻基本特征

由表1可見，共檢索相關文獻1 033篇，通過檢索出的引文信息篩除明顯不合格文獻845篇，收集全文文獻共188篇。因研究類型為非隨機對照試驗、研究對象為失眠單一證型、重復發表、對照組使用中藥或中成藥、診斷標準和結局指標不明確，排除文獻173篇，最終有15篇中文文獻，共1 765例失眠患者被納入分析，其中治療組998例，對照組767例。

2.2 15篇納入文獻綜合療效分析 本研究采用二分類變量即總有效率和無效率采集數據，共納入失眠患者1 765例。異質性檢驗P=0.05，I2=42%，表明文獻存在異質性，采用隨機效應模型。合并效應量0R及95%CI為：3.98[2.64，6.01]，合并效應量的檢驗Z=6.58，P<0.01。結果表明，疏肝法治療失眠的總有效率高于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.01)。

2.3 15篇納入文獻敏感性分析 見表2。

表2 15篇納入文獻敏感性分析

由表2可見，逐一排除某一篇文獻后，重新進行合并效應量(OR)檢驗，合并結果的方向與排除前無改變，提示該結果穩定性較好。

2.4 納入文獻方法學質量評價 見表3。

表3 納入文獻方法學質量評價

由表3可見，納入的15篇文獻中，1篇[7]采用半隨機對照方法(按就診先后順序)，余14篇未交待具體隨機方法(僅有“隨機”字樣)；1篇[16]采用單盲法，余14篇均未提及；15篇均未提及分配隱藏方案；1篇[16]出現治療組失訪/退出8例，對照組失訪/退出4例，但未交代具體原因，余14篇文獻均未出現失訪/退出情況；15篇Jadad評分均為1～3分，屬于低質量文獻；5篇提及不良反應，其中2篇[8，16]治療組用藥后出現排便次數增多、口渴、納差、惡心，余10篇均未提及。

2.5 發表偏倚分析 15篇文獻的漏斗圖基本對稱，說明納入文獻存在發表偏倚的可能性較小。

3 討 論

3.1 結果分析 本次研究共納入15篇文獻，總計1 765例失眠患者，對疏肝法治療失眠的總有效率進行合并效應量(OR)檢驗，得出Z=6.58，P<0.01，說明疏肝法治療失眠的療效優于西藥對照組。通過逐一排除某一文獻進行敏感性分析，重新進行合并效應量(OR)的檢驗結果方向與排除前無改變，提示該結果的穩定性較好。漏斗圖顯示圖形基本對稱，說明發表偏倚的影響程度較小。通過對納入文獻的綜合分析，提示“肝主疏泄”與失眠的發生及病情的發展存在較為密切的關系，“疏肝法”已經成為中醫治療失眠的一種有效的治法，運用疏肝法或與其他方法聯合應用治療失眠已成為一種有一定前景的治療方法。所以，在臨床研究的設計角度還需進行深入的研究和探討。

3.2 存在的問題及展望 本次研究按照循證醫學的要求，主要存在以下問題：①納入文獻間存在一定的異質性，主要來源于失眠患者病情嚴重程度的差異，疏肝法方劑中藥物選擇和劑量的差異，治療時間長短的差異，在無法進行亞組分析的狀況下，選擇了隨機效應模型計算合并效應量。②納入的文獻得分低于4分，提示關于“疏肝法”治療失眠的臨床研究在方法學、統計學等環節還存在疏漏。如未清楚描述隨機方法，未進行隨機分配隱藏，除1篇外均未采用盲法，并且未給出失訪/退出原因，但目前方法學質量評價標準均源于國外，與西藥相比，中藥采用盲法難以實施，故需要出臺適應中醫藥特點的評價標準。③療效判定指標單一，只選用了總有效率進行效應量合并，應增加國際通用的能反應失眠嚴重程度改善狀況的定量指標，如匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)分值、睡商(SQ)分值、睡眠率治療前后差值等。④納入的15篇文獻治療時間較短，缺乏長期隨訪數據，除5篇文獻外，均未報道不良反應，已有的報告缺乏規范，因此根據本次研究提示，疏肝法治療失眠雖然是一種有效的方法，但由于臨床研究層次與現代循證醫學要求有一定差距，所以針對應用疏肝法治療失眠的臨床研究的設計，還需進行深入的研究和探討。今后，在開展多中心、大樣本的疏肝法治療失眠的臨床試驗同時，應注重方法學質量的提高，嚴格遵循隨機、對照、雙盲的原則，注意隨機分配的隱藏，延長隨訪時間，規范評價指標檢測和不良反應報告，為臨床疏肝法治療失眠的療效評判和Meta分析更新提供高質量的證據。

[1] 中華醫學會神經病學分會睡眠障礙學組.中國成人失眠診斷與治療指南[J].中華神經科雜志，2012，45(7)：534-540.

[2] Meir H.Kryger，Thomas Roth，William C.Dement，等.睡眠醫學理論與實踐[M].4版.張秀華，韓芳，張悅等譯.北京：人民衛生出版社，2010：331，494.

[4] 丁自娟.安神疏肝湯治療頑固性失眠的療效觀察[J].中醫藥學刊，2004，22(10)：1963.

[5] 傅俏芳.柴胡疏肝散加減治療頑固性失眠60例[J].江西中醫藥，2012，43(4)：39-40.

[6] 葉小雯，戴文軍.疏肝安神湯治療不寐50例[J].河北中醫，2005，27(8)：590-591.

[7] 孫偉燦.清膽安寐湯治療失眠62例[J].福建中醫藥，2006，(6)：42.

[8] 尹晟.柴胡疏肝散加味治療失眠癥64例臨床觀察[J].實用中醫內科雜志，2008，22(10)：11-12.

[9] 李賢仁.解郁安神丸治療失眠80例觀察[J].實用中醫藥雜志，2008，24(5)：278.

[10] 李貴滿，陳路德.自擬方治療失眠癥60例[J].吉林中醫藥，2006，26(6)：18.

[11] 楊衛寧.疏肝化痰安神法治療失眠63例觀察[J].實用中醫藥雜志，2001，17(3)：9.

[12] 溫惠賢，古秀英.行氣活血安神法治療失眠癥60例[J].新中醫，2001，33(5)：53.

[13] 潘光強，蘇泉，黃雪融，等.五花疏肝安神湯治療失眠86例[J].山東中醫雜志，2012，31(11)：787-788.

[14] 羅雷.疏肝健脾湯對失眠治療作用的觀察[J].中醫藥臨床雜志，2005，17(3)：258-259.

[15] 趙偉東.解郁活血湯治療重度失眠48例[J].廣西中醫藥，2006，29(4)：41.

[16] 趙學軍，戰曉儂，區惠嘉，等.疏肝和胃法治療失眠[J].中國中醫基礎醫學雜志，2006，12(1)：70-71.

[17] 趙崢.血府逐瘀湯加味治療頑固性失眠80例[J].陜西中醫，2006，27(8)：943-944.

[18] 陳分喬，薛維華.安睡沖劑治療失眠癥180例[J].陜西中醫，2005，26(7)：644-646.