心力衰竭患者血清和肽素水平的變化及其與N末端B型利鈉肽原的關(guān)系*

孫青雯，陳煥芹,王全珍

和肽素（Copeptin）是精氨酸加壓素（AVP）原C末端的一部分，與AVP相比，和肽素在體內(nèi)較穩(wěn)定、檢測(cè)更方便，研究證明在多種不同疾病患者血漿中和肽素與AVP呈顯著正相關(guān)，因此可作為AVP釋放的一個(gè)標(biāo)記物。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)和肽素在晚期心力衰竭的預(yù)后判斷方面甚至優(yōu)于B型利鈉肽和N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)。本研究通過(guò)檢測(cè)慢性心力衰竭患者血清中和肽素含量，旨在探討和肽素水平的變化及其與NT-proBNP的關(guān)系，評(píng)估血清和肽素對(duì)慢性心力衰竭患者的診斷價(jià)值，為慢性心力衰竭的診斷和預(yù)后評(píng)估提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

研究對(duì)象：① 心力衰竭組：60例，男45例，女15例，平均年齡(64.02±16.07)歲，均為2011-10至2012-12在我院干部保健科及心內(nèi)科就診，符合Framingham心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院患者。其中，冠心病35例，心臟瓣膜病6例，擴(kuò)張型心肌病19例。心力衰竭組又按紐約心功能分級(jí)（NYHA）分為：心功能Ⅱ級(jí)亞組15例，Ⅲ級(jí)亞組21例，Ⅳ級(jí)亞組24例。 ② 對(duì)照組：60例，男41例，女19例，平均年齡(65.02±14.88)歲。其中20例為同期在我院干部保健科門(mén)診健康查體者；40例為同期在我院干部保健科和心內(nèi)科就診的心功能正常患者，經(jīng)心臟彩色多普勒超聲證實(shí)左心室射血分?jǐn)?shù)大于50%。以上兩組均排除有各種原因引起的肺動(dòng)脈高壓、尿崩癥、血液病、惡性腫瘤、嚴(yán)重的肝腎功能不全、嚴(yán)重感染等影響測(cè)定指標(biāo)病史的患者。心力衰竭組與對(duì)照組間基本資料比較（表1）：心力衰竭組擴(kuò)張型心肌病率高于對(duì)照組（P＜0.01）；兩組間年齡、男女比例、飲酒率、吸煙率、冠心病率、心臟瓣膜病率、收縮壓、舒張壓，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表 2 組基本資料比較

標(biāo)本的采集與測(cè)定：所有患者入院次日采集空腹12 h后的肘靜脈血5 ml，加入普通玻璃試管，37℃放置 2 h，3000 轉(zhuǎn) /分離心 10 min，留取血清。其中1 ml血清標(biāo)本分裝并編碼后置入－80℃冰箱保存用于和肽素測(cè)定。其余血清用美國(guó)Biosite生產(chǎn)的快速心力衰竭診斷儀進(jìn)行NT-proBNP檢測(cè)；用AU1000/2700型自動(dòng)生化分析儀（日本OLYMPUS）進(jìn)行肝腎功、血脂、血糖等常規(guī)項(xiàng)目的檢測(cè)。和肽素測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒購(gòu)自上海西塘生物科技有限公司。

超聲心動(dòng)圖檢查：采用荷蘭PHILIPS公司生產(chǎn)的IE33型彩色多普勒超聲診斷儀,由經(jīng)驗(yàn)豐富的專(zhuān)業(yè)人員測(cè)定所有入選者左心房?jī)?nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度、左心室射血分?jǐn)?shù)等。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理： 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。先行正態(tài)性檢驗(yàn),計(jì)量資料以±s表示。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析LSD法。和肽素水平與各指標(biāo)之間的關(guān)系用雙變量相關(guān)分析。心力衰竭相關(guān)危險(xiǎn)因素的分析采用Logistic多元回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

從表2可以看出，血清和肽素和NT-proBNP水平隨著心功能分級(jí)的增高而逐漸升高，心功能II級(jí)亞組、Ⅲ級(jí)亞組及Ⅳ級(jí)亞組明顯高于對(duì)照組（P＜0.01），心功能Ⅲ級(jí)亞組和Ⅳ級(jí)亞組明顯高于II級(jí)組（P＜0.01），NT-proBNP水平在心功能Ⅳ級(jí)亞組明顯高于Ⅲ級(jí)亞組（P＜0.01）。左心房?jī)?nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑隨著心功能分級(jí)的增高而增大，心功能Ⅲ級(jí)亞組和Ⅳ級(jí)亞組明顯大于對(duì)照組和心功能II級(jí)亞組（P＜0.01或P＜0.05），左心室舒張末期內(nèi)徑在Ⅳ級(jí)亞組還明顯大于Ⅲ級(jí)亞組（P＜0.05）。左心室射血分?jǐn)?shù)隨著心功能分級(jí)的增高而逐漸降低，心功能Ⅱ級(jí)亞組、Ⅲ級(jí)亞組及IV亞組明顯低于對(duì)照組（P＜0.01），IV亞組還明顯低于Ⅱ級(jí)亞組和Ⅲ級(jí)亞組（P＜0.01）。

表2 心力衰竭患者不同心功能亞組間和肽素、NT-ProBNP及心功能參數(shù)比較（±s）

表2 心力衰竭患者不同心功能亞組間和肽素、NT-ProBNP及心功能參數(shù)比較（±s）

注：與對(duì)照組比*P＜0.05 **P＜0.01；與心功能 II級(jí)比△P＜0.05 △△ P＜0.01；與心功能 III級(jí)比▲P＜0.05 ▲▲ P＜0.01。NT-proBNP：N 末端 B型利鈉肽原

對(duì)照組（n=60） 心功能II級(jí)亞組（n=15） 心功能III級(jí)亞組（n=21） 心功能IV級(jí)亞組（n=24）和肽素 (pg/ml) 1267.50±231.72 1634.6±541.45** 2109.0±310.57**△△ 2168.3±302.44**△△NT-proBNP （pg/ml)172.57±120.04720.15±121.18**1798.7±391.11**△△7602.7±305.63**△△▲▲左心房?jī)?nèi)徑 (mm) 34.75±6.19 35.89±7.41 43.72±5.66**△△ 45.13±5.47**△△左心室舒張末期內(nèi)徑 (mm) 41.93±5.11 42.56±8.38 49.47±7.07*△ 58.15±10.50**△△▲左心室射血分?jǐn)?shù)（%） 61.52±8.36 47.22±2.61** 44.90±3.09** 34.51±10.22**△△▲▲

把所有研究對(duì)象作為一個(gè)整體，分別進(jìn)行血清和肽素水平與NT-proBNP、左心房?jī)?nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度、左心室射血分?jǐn)?shù)水平之間雙變量相關(guān)分析。結(jié)果顯示：血清和肽素水平與NT-proBNP、左心房?jī)?nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑呈正相關(guān)（P＜0.05或P＜0.01），相關(guān)系數(shù)r分別為0.355、0.190、0.257；血清和肽素與室間隔厚度、左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05或P＜0.01），相關(guān)系數(shù)r分別為-0.183、-0.373。

以心力衰竭(無(wú)=0，有=1)為因變量，心力衰竭組與對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)（和肽素、NT-proBNP、左心房?jī)?nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)、室間隔厚度、左心室舒張末期內(nèi)徑）為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，和肽素、NT-proBNP及左心室舒張末期內(nèi)徑是預(yù)測(cè)心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。表3

表3 心力衰竭影響因素的多元Logistic回歸分析

3 討論

慢性心力衰竭是由于各種原因引起的初始心肌損傷導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，各種神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)又促進(jìn)心肌重構(gòu)，加重心肌損傷和心功能惡化，形成惡性循環(huán)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，AVP系統(tǒng)可能是另一個(gè)與心力衰竭和急性心肌梗死預(yù)后不良密切相關(guān)的神經(jīng)激素系統(tǒng)。AVP也被稱(chēng)為抗利尿激素，是一個(gè)具有調(diào)節(jié)滲透壓、血容量、止血、內(nèi)分泌及中樞神經(jīng)作用的激素, 其分泌主要受血漿滲透壓和血容量的影響。有研究表明，心血管疾病（如不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死、心力衰竭等）患者血液中AVP明顯升高，并與疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)，但其測(cè)定困難。和肽素和AVP共同來(lái)源于AVP原，是AVP原C末端的一部分，由39個(gè)氨基酸構(gòu)成，相對(duì)分子質(zhì)量5000 D，是一種富含亮氨酸的糖肽，與AVP同源等摩爾釋放，測(cè)定和肽素與AVP具有同等的意義。與AVP比較，和肽素測(cè)定具有以下優(yōu)勢(shì)[1]：①和肽素水平不受血漿滲透壓影響，免疫夾心法測(cè)定敏感性高(低限濃度1.7 pmol/L)，結(jié)果變異小；②和肽素在體外極為穩(wěn)定，室溫下至少可保存7天，4℃下可保存14 天；③放射免疫法檢測(cè)迅速方便，3 h可出結(jié)果；④和肽素檢測(cè)僅需要5 μl血清或血漿，而 AVP檢測(cè)至少需要1 ml血漿；⑤不需要提取步驟及分析前程序，如加入蛋白酶抑制劑等。Stoiser等[2]對(duì)比分析了和肽素及腦鈉肽對(duì)心力衰竭長(zhǎng)期預(yù)后的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)和肽素是評(píng)價(jià)嚴(yán)重心力衰竭患者預(yù)后的理想預(yù)測(cè)因素，其預(yù)測(cè)死亡及聯(lián)合終點(diǎn)事件的價(jià)值優(yōu)于腦鈉肽。Neuhold等[3]研究發(fā)現(xiàn)和肽素是NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)心力衰竭患者最有價(jià)值的死亡預(yù)測(cè)因素。李曉濤等[4]發(fā)現(xiàn)，和肽素、腦鈉肽水平隨NYHA心功能的增加而升高。本研究結(jié)果顯示，心力衰竭組血清和肽素、NT-proBNP、左心房?jī)?nèi)徑、左室射血分?jǐn)?shù)明顯高于對(duì)照組，且在心功能Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者中明顯高于Ⅱ級(jí)患者；和肽素水平與左心房?jī)?nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、NT-proBNP呈正相關(guān)，與室間隔厚度、左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)。

目前心力衰竭時(shí)血漿和肽素和AVP水平升高的確切機(jī)制尚未完全明確。有研究表明充血性心力衰竭時(shí)，過(guò)度分泌的AVP可能主要由非滲透壓性刺激所觸發(fā)，當(dāng)血容量減少和(或)動(dòng)脈血壓下降超過(guò)基礎(chǔ)血壓10%～20%的時(shí)候，刺激心房和動(dòng)脈壓力感受器，引起AVP的釋放。隨著心功能惡化，心臟收縮能力下降，射血分?jǐn)?shù)降低，心排血量下降，動(dòng)脈灌注不足，頸動(dòng)脈、主動(dòng)脈弓壓力感受器壓力感受器傳入沖動(dòng)減少，使迷走緊張減弱，交感緊張加強(qiáng)，AVP系統(tǒng)被激活，導(dǎo)致循環(huán)中和肽素濃度增加。

B型利鈉肽是主要由左心室心肌細(xì)胞分泌一種肽類(lèi)激素，在維持血容量的穩(wěn)定中發(fā)揮著重要作用。B型利鈉肽升高程度與心功能衰竭的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。馮莉等[5]發(fā)現(xiàn)血漿NT-proBNP與N端心房利鈉肽濃度均能夠反映心力衰竭高危人群心臟功能狀態(tài), 可作為無(wú)癥狀左心室收縮功能障礙的篩查指標(biāo)。木胡牙提等[6]發(fā)現(xiàn)B型利鈉肽與左心功能狀態(tài)有良好的相關(guān)性。最近Tentzeris等[7]對(duì)172例心力衰竭患者平均隨訪(fǎng)了1 301天，通過(guò)生存分析表明，不管NT-ProBNP的水平高低，和肽素聯(lián)合肌鈣蛋白T對(duì)臨床預(yù)后有很好的預(yù)測(cè)價(jià)值。Alehagen等[8]對(duì)470例老年心力衰竭患者平均隨訪(fǎng)13年，發(fā)現(xiàn)隨著和肽素水平和NT-proBNP聯(lián)合升高，全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增加。本研究結(jié)果顯示，血清和肽素和NT-proBNP水平均隨著心功能分級(jí)的增高而逐漸升高，有很好的相關(guān)性。進(jìn)一步說(shuō)明和肽素和其他標(biāo)志物聯(lián)合使用，對(duì)心力衰竭的嚴(yán)重程度及預(yù)后有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

總之，心力衰竭患者血清和肽素水平升高，并隨心功能的惡化呈逐漸升高趨勢(shì)。和肽素水平與目前臨床常用的心功能評(píng)價(jià)指標(biāo)B型利鈉肽、左心室射血分?jǐn)?shù)及左心室舒張末期內(nèi)徑間都有很好的相關(guān)性，聯(lián)合檢查可以用于慢性心力衰竭的診斷、療效評(píng)價(jià)及預(yù)后評(píng)估。

[1] Yalta K, Sivri N, Yalta T, et al. Copeptin (C-terminal provasopressin)：a promising marker of arrhythmogenesis in arrhythmia prone subjects?Int J Cardiol, 2011, 148： 105.

[2] Stoiser B, M?rtl D, Hülsmann M, et al. Copeptin, a fragment of the vasopressin precursor, as a novel predictor of outcome in heart failure.Eur J Clin Invest, 2006, 36： 771-778.

[3] Neuhold S, Huelsmann M, Strunk G, et a1．Comparison of copeptin, B-type natriuretic peptide, and amino-terminal Pro-B-type natriuretic peptide in patients with chronic heart failure：prediction of death at different stages of the disease．J Am Coll Cardiol, 2008, 52： 266-272．

[4] 李曉濤, 夏岳, 郭喜朝, 等. 血漿和肽素、B型利鈉肽水平與慢性心力衰竭的關(guān)系 . 中國(guó)循環(huán)雜志 , 2011, 27： 268-270.

[5] 馮莉 , 浦介麟 , 倪新海 , 等 . N 端心房利鈉肽和 N 端 B 型利鈉肽原對(duì)無(wú)癥狀左心收縮功能障礙的早期預(yù)測(cè)價(jià)值. 中國(guó)循環(huán)雜志,2010, 164： 273-276.

[6] 木胡牙提, 鄧勤, 馬依彤, 等. 慢性心力衰竭患者B型利鈉肽與尿酸的變化及意義 . 中國(guó)循環(huán)雜志 , 2009, 158： 267-269.

[7] Tentzeris I, Jarai R, Farhan S, et al. Complementary role of copeptin and high-sensitivity troponin in predicting outcome in patients with stable chronic heart failure. Eur J Heart Fail, 2011, 13： 726-733.

[8] Alehagen U, Dahlsrtom U, Rehfeld JF, et al. Association of Copeptin and N-teminal pro-BNP concentrations with risk of cardiovascular death in older patients with symptoms of heart failure. JAMA, 2011,305： 2088-2095.