冠脈寧片的制備工藝及治療心臟早搏的藥理學探討

呂秀華

（山東省萊蕪市中醫(yī)醫(yī)院 山東 萊蕪 271100）

1 制備與標準

1.1 制顆粒：（1）濕法制粒：系指將藥料加入潤濕劑或黏合劑制成軟材，制顆粒的方法。分為流化噴霧制粒法、擠出制粒法、滾轉制粒法和噴霧干燥制粒法。（2）濕顆粒干燥：用濕法制成的顆粒應及時干燥，以免結塊或受壓變形。干燥溫度視原料性質而定，一般為60℃～80℃。含揮發(fā)性及苷類成分或遇熱不穩(wěn)定的藥物干燥溫度應控制在60℃以下。（3）顆粒的質量要求：①主藥含量：按該片劑成品的檢驗方法進行測定。②含水量：中藥壓片用干顆粒含水量一般為3%～5%；化學藥干顆粒含水量為1%～3%，但個別品種可例外。③顆粒大小、松緊度：顆粒過硬，壓片易產生麻面；松顆粒易碎成細粉，壓片時易產生松片、裂片等。（4）壓片前干顆粒的處理①整粒；②加揮發(fā)油或揮發(fā)性藥物；③加潤滑劑。

1.2 壓片：中藥片劑的一般制備工藝流程如下：中藥原料的處理→加輔料→混合→制顆粒→干燥→整粒→壓片（包衣）→質檢→包裝。

1.3 中藥原料的處理：中藥原料處理的一般原則如下：（1）提純：若處方中藥材有效成分明確，可采用特定的方法和溶劑提取有效成分，制成提純片。（2）全浸膏：若處方中藥材有效部分（位）較明確，可將藥材全部提取制成干浸膏。（3）半浸膏：若處方中有的藥材有效部分（位）較明確，有的藥材含淀粉較多或有效部分（位）不明確，可采取藥材細粉與稠浸膏混合制粒法。（4）全粉：若處方中藥材為貴重藥、毒劇藥、樹脂類藥或受熱有效成分易破壞的藥材，可采取藥材全粉制粒法。

含揮發(fā)性成分較多的藥材宜用雙提法，先提取揮發(fā)性成分另置，藥渣再加水煎煮或將蒸餾后剩余藥液制成稠膏或干浸膏粉；也可單提揮發(fā)油。

1.4 片重計算：（1）若片數與片重未定時，可計算單服顆粒重，再按下式計算片重：單服顆粒重（g）＝干顆粒總重量（g）／單服次數，片重（g）＝單服顆粒重（g）／單服片數。干顆粒總重量（主藥加輔料）應等于片數乘片重，即按下式計算：片重＝（干顆粒重＋壓片前加入的輔料重量）／理論片數。（2）已知主藥含量時，則可先測定顆粒中主藥含量，再計算片重。按下式計算：片重＝每片含主藥量／干顆粒測得的主藥百分含量。

1.5 壓片方法：壓片方法一般用干顆粒法壓片。壓片時常用單沖壓片機或旋轉式壓片機。

1.6 質量控制標準：【性狀】本品為片劑，其表面呈為黑褐色色粉末、味苦。【鑒別】（1）取本品粉末2g，加石油醚（60－90℃）10ml，超聲處理30分鐘，濾過、濾液蒸干，殘渣加石油醚（60－90℃）1ml使溶解，作為供試品溶液。另取黃連對照藥材1g，同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法（附錄VIB）試驗，吸取上述兩種溶液各10ul，分別點于同一硅酸G 薄層板上，以石油醚（60－90℃）一乙酸乙酯一醋酸（10∶3∶0.1）為展開劑，展開、取出、晾干，置紫外光燈（365nm）下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上顯相同顏色的斑點。

（2）取本品內容物粉末1g，加甲醇20ml，超聲處理10分鐘，濾過，濾液濃縮至約5ml，作為供試品溶液。另取苦參對照藥材0.5g，同法制成對照藥材溶液，照薄層色譜法試驗，吸收上述二種溶液備5ul，分別點于同一硅膠G 薄層板上，以乙酸乙酯一乙醇一水（8∶2∶1）為展開劑，展開、取出、晾干，噴以2%對二甲氨基苯甲醛的40%硫酸溶液，在60℃加熱至斑點顯色清晰，置日光及紫外光燈（365nm）下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上顯相同顏色的斑點或熒光斑點。（3）取本品內容物粉末lg加乙酸乙酯4ml，超聲處理15分鐘，濾過，濾液作為供試品溶液。另取郁金對照品，加甲醇制成每l ml含l mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法試驗，吸收上述兩種溶液各4ul，分別點于同一硅酸G薄層板上，以甲苯一乙酸乙酯一甲酸（20∶4∶0.5）為展開劑，展開、取出、晾十、噴以硫酸乙醇溶液（3→10），在80℃加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同的紫紅色斑點；置紫外光燈（365nm）下檢視，顯相同的橙紅熒光班點。檢查：本品應符合片劑項下有關的各項規(guī)定（參照《中國藥典》2005年版一部附錄IL）。功能主治：本品具有平肝潛陽，養(yǎng)心安神，具有降低外周血管阻力，減慢心率，并有明顯的降壓作用。用于虛煩不眠，心悸怔忡等癥。用法用量：一次4片，一日3次，口服。規(guī)格：0.4g／片。包裝：塑料瓶裝，100片／瓶。貯藏：密封，置陰涼干燥處。有效期24個月。

2 資料與方法

2.1 病例選擇：參照國家《中藥新藥臨床研究指導原則》中 “中藥新藥治療過早搏動的臨床研究指導原則［1］”和《中醫(yī)癥狀鑒別診斷學》，心臟過早搏動患者中醫(yī)辨證符合痰火擾心型，基礎病因限定在冠心病、心肌炎及原因不明所致的過早搏動。選擇2010年8月～2012年9月間從我院門診及住院病人中觀察早搏的患者280例，采用隨機對照原則，分為研究組200例和對照組80例。兩組在性別、年齡、病程、早搏類型、病因等組成上，經卡方檢驗均無顯著性差異（P＞0.05），具有均衡可比性。

2.2 治療。研究組：冠脈寧片（處方組成：黃連12g，苦參12g，郁金12g，煅磁石10g，柏子仁12g。由我院制劑室提供）。4片／次，1日三次，療程為一個月。對照組：心律寧片（中藥苦參提取物苦參堿），3片／次，1日三次，療程為一個月。

2.3 觀察指標。臨床療效：相關癥狀、體征、舌脈的變化記分。每周一次。心律的變化，每周一次。常規(guī)心電圖、動態(tài)心電圖的變化。治療前后各一次。安全性指標：一般體格檢查，血、尿、便常規(guī)，肝腎功能檢查。治療前后各一次。

2.4 統(tǒng)計學分析：計數資料用x2分析，計量資料用t檢驗，等級資料用Ridit分析，用SPSS軟件處理。

3 結果

3.1 臨床療效評定：按照《中藥新藥臨床研究指導原則》及有關規(guī)定制定療效評定標準。綜合療效評定標準 臨床控制：癥狀消失，動態(tài)心電圖早搏消失或為偶發(fā)（小于30 次／24h）面性。顯效：癥狀記分減少超過2／3：動態(tài)心電圖或心電示波器10分鐘達到顯效標準。有效：癥狀記分減少超過1／3，少于2／3，動態(tài)心電圖或心電示波10分鐘早搏減少達劍有效標準。無效：癥狀無故善或記分減少少于1／3，動態(tài)心電圖或心電示波10分鐘基本與治療前相同或減少小于30%。加重：癥狀記分增加超過1／3，動態(tài)心電圖或心電示波10分鐘早搏較試驗前增加超過30%；

早搏療效評定標準 臨床控制：早搏消失或基本消失，動態(tài)心電圖無早搏或為偶發(fā)（小于30次／24h）。顯效：早搏較前減少8%以上；有效：早搏較前減少30～80%之間或減輕一級；無效：用藥后早搏無變化或減少＜30%；加重：用藥后早搏較前增加超過30%；

3.2 兩組綜合療效比較，見表1。

表1 兩組綜合療效比較

3.3 兩組早搏療效比較：見表2。

表2 兩組早搏療效比較

4 討論

心臟早搏，即過早搏動簡稱早搏。是指異位起搏點發(fā)出的過早沖動引起的心臟搏動，為最常見的心律失常。可發(fā)生在竇性或異位性（如心房顫動）心律的基礎上。可偶發(fā)或頻發(fā)，可以不規(guī)則或規(guī)則地在每一個或每數個正常搏動后發(fā)生，形成二聯(lián)律或聯(lián)律性過早搏動。按起源部位可分為竇性、房性、房室交接處性和室性四種。 其中以室性早搏最常見，其次是房性，結性較少見。竇性過早搏動罕見。早搏可見于正常人，或見于器質性心臟病患者，常見于冠心病、風濕性心臟病、高血壓性心臟病、心肌病等。

冠脈寧片中：苦參［2］的根中含生物堿：苦參堿（matrine），氧化苦參堿（oxymatrine）等對心血管系統(tǒng)的作用，苦參生物堿有擴張血管和對急性心肌缺血的保護作用。有明顯的降壓作用，一般降壓20mmHg左右，持續(xù)2－3分鐘恢復正常；并且持續(xù)10分鐘左右；對急性失血性心臟能延長其停搏時間，延長時間為7分鐘左右；對腦垂體后葉素所致急性心肌缺血有明顯的保護作用。氧化苦參堿可增加心房收縮力，且有良好的量－效關系，9μm 不影響心肌興奮性，但縮短功能不應期；降低腎上腺素誘發(fā)左心房自律性的閾濃度；減慢右心房自動節(jié)律，并降低CaCl2對右心房的正性頻率作用；黃連［3］：黃連的根莖含多種異喹啉類生物堿，以小檗堿含量最高，為5～8%，尚含黃連堿、甲基黃連堿、巴馬亭、藥根堿、表小檗堿及木蘭花堿等；酸性成分有阿魏酸，氯原酸等。須根含小檗堿可達5%；黃連葉含小檗堿1.4%～2.9%。對心血管系統(tǒng)的影響：（1）抗心律失常有效成分：小檗堿。作用機理①延長動作電位時程和有效不應期。②抑制鈉通道，減慢傳導，消除折返。③抑制鈣離子內流。④抗自由基損傷，保護細胞膜。（2）降壓作用：有效成分 小檗堿。作用特點①舒張壓下降明顯，脈壓差加大。②無快速耐受現(xiàn)象。③降壓時肢體和內臟容積增加。作用機理 競爭性阻斷α－受體，降低外周阻力，減慢心率。（3）正性肌力作用有效成分 小檗堿。作用表現(xiàn) 心臟興奮、心肌收縮力增強，且強心作用不受利血平、心得安、酚妥拉明和切斷迷走神經的影響。作用機理①阻止K＋外流。②增加細胞內Ca2＋濃度。③抑制自由基的產生，減少脂質過氧化物對心肌細胞的損傷。④降低心肌耗氧量。郁金：辛、苦，寒。歸肝、心、肺經。具有行氣化瘀，清心解郁，利膽退黃。郁金塊根含揮發(fā)油6.1%，其中莰烯0.8%，樟腦2.5%，倍半萜烯65.5%，主為姜黃烯，倍半萜烯醇22% 等。還含姜黃素0.3%、脫甲氧基姜黃素、雙脫甲氧基姜黃素、姜黃酮和芳基姜黃酮。含淀粉30～40%，脂肪油3%，橡膠，黃色染料，葛縷酮及水芹烯。其有效成分是對－ 甲苯基－ 甲基羥甲基姜黃素。柏子仁：含大量脂肪油及少量揮發(fā)油，并含皂甙。種子含柏木醇，谷甾醇和雙萜類成分：紅松內酯，并含少量揮發(fā)油，皂甙。長卵形或長橢圓形，長0.3－0.7cm，直徑0.1－0.3cm。新貨黃白色或淡黃色，久置陳貨則呈黃棕色，并有油點滲出。種仁外面常包有薄膜質的種皮，頂端略尖，圓三棱形，基部鈍圓。質軟油潤，斷面黃白色，胚乳較多，子葉2枚，均含豐富的油質。氣微香，味淡而有油膩感。甘，平。歸心、腎、大腸經。具有養(yǎng)心安神，潤腸通便。用于虛煩不眠，心悸怔忡，腸燥使秘等癥。煅磁石主要含四氧化三鐵（Fe3O4），其中含F(xiàn)eO31%，F(xiàn)e2O369%，并含有硅、鉛、鈦、磷、錳、鈣、鉻、鋇、鋸、鎂等雜質；少數變種含氧化鎂（MgO）達10%，氧化鋁（Al2O3）達15%。另外磁石中常含一定量的砷，使用時需注意。性味：辛咸；平；無毒，歸經：腎；肝；肺經，具有平肝潛陽；安神鎮(zhèn)驚；聰耳明目；納氣平喘。主眩暈；目花；耳聾；耳鳴；驚悸；失眠，腎虛喘逆。

［1］ 高學敏.中藥學［M］.7版.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2002：503－505

［2］ 沈謙受.苦參對實驗性心律失常作用的研究［J］.湖南醫(yī)學雜志，1982，（6）：68－70

［3］ 郭寶珠，張復夏，王慧云，等.黃連提取物治療心臟早搏的實驗研究［J］.中醫(yī)藥研究，1997，13（4）：39