人工肝設備的發展現狀及展望

田林懷，辛紹杰，楊樹欣，梁曉會，榮義輝，高磊，陳愛華，詹寧波

1.中國人民解放軍軍事醫學科學院實驗儀器廠，北京 100850；2.中國人民解放軍第三零二醫院 a.醫學工程保障管理中心，b.肝衰竭診療研究中心，北京 100039

0 前言

人工肝治療技術作為肝衰竭和重癥肝病臨床診治的必要手段，經過多年的實踐，其治療模式與臨床效果充分得到了證明。人工肝設備——作為人工肝治療的基本要素和實施平臺，在快速發展過程中不斷改善和提高了人工肝的臨床治療效果。隨著生物醫學工程技術的顯著進步，多品牌、多功能的治療設備更新了人工肝的治療理念，并引導人工肝治療步入新的發展方向。

人工肝的物理治療技術的臨床應用已經非常成熟，其配套的醫療設備基本完備，但由于物理治療的局限性，其治療效果無法進一步轉化和提高。生物治療以及混合型人工肝治療改變了這一狀態，并探索出新的治療模式。隨著治療流程的改變和不斷創新變化，原有的人工肝治療設備已經無法滿足多變的臨床應用需求，特別是離線混合式生物人工肝治療的臨床應用需求。本文結合人工肝技術起源和發展應用進一步評述人工肝治療設備的現狀和功能擴展。

1 人工肝技術

1.1 起源

人工肝支持系統（Artificial Liver Support System，ALSS）簡稱人工肝，1956年Sorrentino等研究人員首次提出“人工肝臟”的概念。人工肝技術通過物理手段利用特有的生物膜和化學物質吸附作用，將患者體內對人體有害物質清除，同時補充患者體內所需的物質。20世紀80年代肝細胞分離與培養技術得到成熟應用，生物性人工肝的研究開始興起，它借助體外生物反應裝置，利用人源性或動物源性肝細胞來代替體內不能發揮生物功能的肝臟，促進肝臟發揮代償功能，從這一點來看，生物性人工肝更貼近于“人工肝”治療的本質。

1.2 基本分類

人工肝治療與一般內科藥物治療的最大區別在于，前者通過“功能替代”治病，后者通過“功能加強”治病。人工肝治療技術目前尚無統一分類，傳統上按照人工肝組成方式及性質分為非生物型人工肝、生物型人工肝和混合型人工肝。

1.2.1 非生物型人工肝（Non-Bioartificial Liver, NBAL）

NBAL指各種以清除毒素功能為主的治療技術,如血液透析、血液濾過、全血/血漿灌流、血液置換、分子吸附循環系統等。

1.2.2 生物型人工肝（Bioartificial Liver, BAL）

Demetrion AA[1]教授等研究人員在1986年首先提出BAL的概念，并詳細闡述了關于BAL的組成、原理及相關應用情況。早期的生物型人工肝裝置因療效不肯定，副反應大及操作復雜等被逐漸放棄。20世紀80年代后期，生物型人工肝有了較大的發展和改善，段鐘平[2]教授等研究人員在《人工肝支持系統應用簡介》中具體闡述了相關研究內容。

1.2.3 混合型生物人工肝（Hybrid Bioartificial Liver Support System, HBALSS）

HBALSS是生物及非生物兩部分共同構成的人工肝支持系統[3]，這種把非生物型與生物型人工肝相結合的裝置被稱為混合型生物人工肝，具體描述其組成、原理和作用進展等方面的內容，請參閱安寶燕等研究人員的《混合型人工肝支持系統的研究進展》[4]。因為肝衰竭患者血漿中毒性物質對體外的肝細胞有損害，因此目前的生物人工肝一般先用活性炭吸附或血漿置換去除患者血漿中的部分毒性物質，再與反應器中的肝細胞進行物質交換，但是，活體肝臟結構和功能的復雜性遠遠超過了生物型人工肝，要想在體外完全替代肝臟的功能，這種模式的人工肝在最佳細胞來源、體外細胞長期穩定性和活性的提高、生物反應器重建肝臟的三維結構等方面還存在原理創新和實踐應用等困難。

1.2.4 離線型混合式生物人工肝

離線混合型生物人工肝支持系統通過基因重組對人肝細胞進行培養、分離、并經過再培養組成人工肝生物反應支持系統，建立起肝細胞、血漿交換、血液透析濾過的混合型生物人工肝，形成集生物技術、光電技術、計算機技術為一體的新型體外人工肝支持系統。離線型的創新在于血液凈化過程的離線治療，其治療流程由血漿置換、血液灌流/吸附、生物反應器治療等多種模式組成，通過對血漿池內病人置換出來的血漿進行選擇性的主動循環吸附和生物反應治療，從而達到病人血液的物理凈化和生物轉化的目的。這種離線治療是多種人工肝治療模式的綜合應用，它的好處是減輕了病人的治療反應，縮短了治療時間，充分利用病人自身血液而減少新鮮血漿的用量。

2 人工肝設備的發展現狀

人工肝治療設備是指能夠滿足一種或多種模式下人工肝治療的醫療儀器或裝備，是一整套生物醫學工程技術綜合應用的集成解決方案。人工肝設備從功能上可以看作是血液凈化與血液透析相結合的多功能設備，根據治療需要其治療流程各不相同，因而不同品牌、不同規格的設備性能各有千秋，其輔助配套設施也千差萬別，特別是用于肝細胞培養的生物人工肝支持裝置研制就有近十種。總體來說，此類設備通常由動力輸出支持系統、人工智能操控系統、安全監測報警系統及其它輔助設施等幾部分功能模塊組成。

2.1 臨床應用設備的發展現狀

臨床應用的血液透析、凈化類設備種類很多，功能各有不同，目前占據臨床應用市場的多為產自歐美和日本的治療設備，國內同類產品的研發相對起步較晚。近幾年隨著投入的加大，多個公司與醫療機構合作，相繼研制出多款功能完備、性能接近的同類產品，利用性價比高的優勢從血液凈化設備的市場上贏得一定份額。

血液凈化主要包括：血漿分離（MPS）、血漿置換（PE）、血液灌流/吸附。血液透析不同于血液凈化，是指在不同透析液與血液之間通過透析半透膜的一種物理方法。多數的血液透析類設備，同時具備血液凈化治療的功能。

人工肝設備的臨床應用不斷擴大，魚龍混雜的品牌宣傳和市場競爭，導致其配套的管路耗材沒有通用的規格和標準，使得其在配套設備的耗材使用上沒有靈活選擇的余地。國內外血液循環治療設備統計情況，見表1。

表1 國內外血液循環治療設備

從表1可以看出，血液循環類透析、凈化設備的種類繁多，不同品牌設備的功能各異，大多數的設備在市場宣傳上可稱作為人工肝治療設備，但其功能需加以明晰界定后方可對癥使用。

2.2 生物人工肝支持裝置的發展現狀

生物人工肝（Bioartificial Liver System, BAL）是以人工培養的肝細胞為基礎構體的體外生物反應系統。構建BAL的三要素為細胞來源、細胞培養方式及生物反應器[5-16]。BAL系統在體外與患者循環通路相連，結合理、化性人工肝治療，從而形成混合型或離線混合型的生物人工肝治療方式。BAL裝置作為人工肝治療的輔助設施，是生物反應治療的關鍵裝置，經過多年的實驗室研究和臨床推廣應用，BAL應用裝置的類型逐漸增多。近些年來，國內外主要應用的BAL系統統計情況，見表2。

表2 臨床研究應用的BAL裝置

BAL支持系統是生物人工肝治療的關鍵部分，臨床研究發現，BAL治療能夠改善患者意識狀態和血生化指標[17]，但各個系統的治療效果具有很大差異，同時，BAL系統在細胞來源和培養方式上以及如何避免潛在的不良免疫反應和動物傳染病等方面的研究仍需要大力加強[18]。未來的BAL生物支持裝置需要盡可能地模擬肝臟的分布結構和運行機理，充分吸收并轉化營養物質，所以其構造和肝細胞培養方式是未來需要努力研究的發展方向，使得機體能夠通過完全適應BAL植入性裝置來實現永久肝臟替代的美好目標得以實現，關于這方面的詳細內容可參閱王英杰的《生物人工肝系統的生物反應器》一文[19]。

3 人工肝設備的發展展望

從人工肝設備的硬件需求來看，多數設備的基本功能大體相當，如血流動力支持系統，多為由蠕動泵、底座、電機等部分組成，通過系統控制來實現需求；再如生命體征監測及安全報警系統，盡管實現的原理和采用的方法多有不同，但監測的指標及報警的參數均集中在壓力、質量、流速、流量、溫度、氣泡、顏色等幾個主要方面[20]。從人工肝設備的臨床需求來看，不同的設備最大的區別就在于系統實現的功能流程上，通俗講就是不同設備的控制流程和操作步驟各不相同，這種區別反應到臨床的實際應用就是臨床的應用需求各不相同。

結合上述觀點，人工肝設備未來發展方向可歸結于以下兩個方面：一方面是設備的基本功能擴展。人工肝設備的基本功能擴展可以表現為設備操控系統通過更新換代進行改進，從而提高設備的基本功能，在操控、運行、監測和數據管理上實現智能化、人性化的跨越式發展；功能擴展還可表現人工肝設備在患者生理指標監測方面和治療環境滅菌消毒方面的改進，如人工肝治療過程中血液采樣的實時檢測、患者生理指標實時監測、生物反應治療過程中的空氣凈化與消毒、氧合與恒溫控制等[21-22]。

人工肝設備的未來發展方向的另一方面是臨床治療的應用創新。只有通過臨床的創新治療，產生合理的工程應用需求，人工肝設備才能夠得到跨越式的發展。當前，在BAL治療上，創新研究成果多有突破，在傳統物理治療的基礎上，組合生物反應治療將是臨床創新突破的研究路線，未來的人工肝設備更應該向離線混合型生物治療模式發展。

4 結語

人工肝設備的發展與人工肝治療技術的創新密切相關，如何更好地滿足臨床治療與實驗需求，已成為人工肝設備不斷生存發展的基礎。混合型生物人工肝或離線混合型生物人工肝治療技術不斷走向成熟，通過理論研究、實驗研究和臨床應用，最終生產出組合優化、功能完備的治療設備，引領人工肝設備不斷向前發展。

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