術前調強適形放療計劃在直腸癌患者照射劑量上的優勢

張利偉 (張家港市澳洋醫院，江蘇 張家港 215600)

雖然外科手術可以長期治愈局灶性晚期直腸癌，然而輔助療法在治療這類疾病中也起著重要作用，可以顯著降低局部治療失敗的概率〔1〕，如果同時與化療一起進行，可以進一步提高治療效果。Saue等〔2〕研究證實術前放化療比術后放化療可以更好地降低局部復發率，更好保護括約肌功能。直腸癌術前放化療安全性、有效性和耐受性的一些問題尚待解決，一部分問題是大面積照射有造成微小疾病擴散的危險，從而對鄰近的小腸、膀胱和股骨頭造成潛在的危害。急性嚴重毒性的高發生率可以導致治療失敗或病情加重，而這對局部控制或長期生存來說是一個不利的結果〔3〕。本研究旨在比較調強適形放療(IMRT)治療局部晚期直腸癌時，在降低正常組織照射劑量方面是否比三維適實放療技術(3DCRT)有潛在優勢。

1 資料與方法

1.1 一般資料 在我院就診并進行術前治療的10例直腸癌患者納入本研究，其中男6例，女4例;臨床診斷均為T3直腸癌;1例患者淋巴結陰性，9例患者淋巴結陽性，10例患者均未出現遠端轉移。所有患者都接受了氟嘧啶為基礎藥物的化療，其中另一藥物通常為卡培他濱。

1.2 方法

1.2.1 三射野腹板計劃 所有患者進行了計算機斷層掃描(CT)模擬并采用俯臥腹板固定術移動腹部其他組織器官。在模擬掃描時，患者沒有被特異囑咐充盈膀胱，在模擬期間也沒有使用小腸造影劑。臨床計劃(以下稱為三射野腹板計劃，即3FBB)包括一個主要治療方法：采用45 Gy 3射野方案(楔形PA面和對側面)作為主要的治療方案，隨后采用唯一的18 MV光束和每日每級1.8 Gy在對側場局部增大5.4 Gy。預期靶組織包括大體腫瘤和病變淋巴結，采用CT模擬掃描器、直腸系膜、髂骨和骶骨前淋巴結勾畫輪廓。借用經典的解剖學邊界描述即上野邊緣在L5/S1、下緣在坐骨結節或腫瘤尾端下緣3 cm處。為了確定PA野，側野邊緣在骨盆上口2 cm。側野的位置，前緣在骶岬前3 cm，后緣充分暴露于后部髂骨輪廓1 cm處。利用多路平行光管(MLC)阻斷靶區外正常組織的照射。為了本研究的目的，考慮到缺乏增加直腸癌照射體積的統一意見，本組采用45 Gy場進行評估。

1.2.2 DCRT和IMRT計劃的靶區和劑量 參考最初的CT模擬掃描數據為每一名患者制定含計劃靶區(PTV)的IMRT方案和3DCRT方案。臨床靶區(CTV)包括大體腫瘤和受累的淋巴結、直腸系膜、骶骨前和內側髂淋巴結區域，與RTOG指南描述的肛門直腸癌方案一致〔4〕。PTV為CTV外放7 mm。本研究總的處方劑量限制在45 Gy，每級為1.8 Gy。

1.2.3 危及器官 本研究中相關危及器官是膀胱、股骨頭/頸、骨盆、小腸、乙狀結腸/結腸和正常組織。膀胱輪廓可按CT掃描來勾畫，股骨頭/頸輪廓含雙側股骨頭/頸直至較小的粗隆，骨盆輪廓為從髂嵴頂端到坐骨結節骨板外緣。從乙狀結腸到小腸的輪廓主要依據其特征、最近的模擬對比增強造影CT數據來顯示。小腸和乙狀結腸/結腸勾畫至PTV上2 cm的腸環。正常組織勾畫至PTV的上、下2 cm。

1.2.4 放療計劃 本研究采用的放療計劃系統為Pinnacle version 8.0 m系統(荷蘭)。照射野采用兩側野加后垂直野，雙側野加楔形板。為了制定3DCRT和IMRT計劃，恢復了每位患者的最初的 CT模擬數據集，并按照上述所說勾畫靶區。3DCRT場邊緣依據3FBB計劃修訂以給定劑量覆蓋PTV 95%以上的體積，并基于PTV體積而做相應的修正。應用每名患者附加場來做均一性對照，以限定核心區劑量不超過給定劑量的107%，特別是在包含小腸區的前野。3DCRT計劃也采用18 MV光束。IMRT計劃采用6 MV光束來照射。通過光束排列檢測，7 個光束采用 0°、40°、70°、95°、265°、290°和 320°的機架角進行排列。平行光管設置為90°，在所有的光束上分布有70個照射點。依據總體計劃優先覆蓋PTV區，然后將照射到小腸的劑量減至最低，再減少到骨盆、膀胱和輪廓區外正常組織的劑量。對乙狀結腸/結腸并沒有制定特異的優化方法，最后才考慮將照射到股骨頭/頸的劑量減到最少。最終劑量采用簡化錐形卷積方法計算。

1.2.5 計劃評估 評估體積包括PTV和相關正常組織體積。PTV、膀胱、骨盆、股骨頭/頸和小腸也作全體積評估。乙狀結腸/結腸和正常組織體積評估不包括任何與PTV重疊的或PTV包括的區域。采用劑量體積直方圖(DVH)來計算劑量。依據指南Dx%=靶區接受到的劑量x%，VxGy=靶區接受不少于X Gy劑量的百分比。最大劑量記為D1%，最小劑量記為D99%，平均劑量記為Dmean，最大劑量點記為Dmax。均一指數(HI)是反映靶區內劑量分布的均勻性，適形指數(CI)是評估等劑量曲線與靶區的適形性。HI=(D5%－D95%)/設定劑量。CI為接受到設定劑量絕對體積與靶區體積比值(CI=V45Gy/VPTV)。

計劃平均累積DVH值由輸出為10 cGy的表格DVH數據集來計算并繪出。小腸平均累積DVH值基于照射絕對體積的曲線來產生。所有組織的累積劑量(包括PTV)由10 cGY的差分DVH數據集來計算。

1.3 統計學方法 應用SPSS12.0統計軟件進行分析，每位患者IMRT計劃分別于3FBB和3DCRT計劃做配對檢驗比較，非參數統計分析采用配對雙尾Wilcoxon符號秩檢驗。

2 結果

2.1 靶區劑量 3FBB和IMRT計劃的劑量比較，顯示接受設定劑量的PTV百分數在3FBB計劃中顯著低于IMRT計劃(V45 Gy：中位 3FBB 87.2%vs IMRT 99.5%，P=0.005)。因此，應用前述足夠覆蓋PTV區的技術來設定每一病例的3DCRT計劃。該計劃很有效果，因為雖然與IMRT比較有統計學上的差異(P=0.02)，但是3DCRT V45Gy中位數增加到98.4%，而3DCRT和IMRT計劃的平均劑量相似(P=0.46)。

IMRT計劃的PTV最小劑量D99%高于3FBB(P=0.005)和3DCRT(P=0.01)計劃。IMRT計劃的PTV最大劑量D1%顯著低于3FBB(P=0.007);而與3DCRT(P=0.35)計劃相似。HI和CI IMRT顯著優于3DCRT(P=0.007，P=0.005)。這些均可以在平均累積DVH計劃的圖解中反映出。見圖1，表1。

2.2 危及器官和正常組織的劑量 IMRT與3FBB在膀胱、股骨頭、乙狀結腸和小腸的平均劑量之間幾乎沒有差異。然而，與3DCRT比較，IMRT在膀胱(P=0.007)、乙狀結腸(P=0.005)、小腸(P=0.005)和股骨頭(P=0.03)的平均劑量顯著降低。IMRT在骨盆的平均劑量顯著低于3FBB(P=0.04)和3DCRT(P=0.005)。

就高劑量而言，與3FBB比較，IMRT顯著改善V40Gy照射時股骨頭(P=0.01)、骨盆(P=0.005)受照射劑量;與3DCRT比較，IMRT顯著改善V40Gy照射時膀胱(P=0.005)、股骨頭(P=0.005)和骨盆(P=0.005)受照射劑量。IMRT與3FBB在所有實驗照射劑量中，乙狀結腸/結腸受照射劑量均無差異，但顯著低于3DCRT(P=0.005)。

計算了在5～45 Gy的射線照射下全小腸受照射體積。在V15Gy照射時，IMRT計劃中全小腸受照射體積顯著小于3FBB

計劃(P=0.03)，但在其他劑量相似。與3DCRT比較，IMRT在15～45 Gy照射時可以顯著減少小腸受照射體積(P＜0.01)。當V15Gy照射時，若將10名患者作為一個整體時，其中位體積的差異是中等的(138 cc IMRT vs 157 cc 3DCRT;P=0.005)。然而，鄰近治療區有大體積小腸受照射患者表明其受照射體積有巨大差異。例如，在6例大體積小腸受照射患者(209～537 cc)，接受15 Gy照射的小腸體積中位數從3DCRT的231cc減少到IMRT的185cc。相反，在其他4例患者中，只是輕微的絕對減少(中位數V15 Gy：13 cc IMRT vs 22 cc 3DCRT)。

表1 IMRT和3DCRT劑量比較〔中位數值(范圍)〕

圖1 IMRT、3FBB和3DCRT PTV外平均累積劑量體積直方圖

在靶區外正常組織，與3FBB計劃相比，IMRT計劃平均劑量(P=0.02)、V10Gy(P=0.01)～V30Gy(P＜0.02)劑量顯著增高。然而，在最高劑量，IMRT計劃顯著降低(V40Gy，P=0.02;V45Gy，P ＜0.01)。與 3DCRT比較，IMRT平均劑量(P=0.007)、V40Gy(P=0.005)、V45Gy(P=0.005)顯著降低，而 V10Gy(P=0.005)、V20Gy(P=0.01)僅是輕微降低，但有統計學意義。見表1。

2.3 計劃的整體情況 IMRT的監測單元顯著高于3FBB(P=0.005)和3DCRT(P=0.005)(表2)。整個計劃IMRT的最大劑量高于3DCRT的最大劑量(P=0.005)。IMRT的累積劑量顯著高于3FBB的累積劑量(P=0.007)，低于3DCRT的累積劑量(P=0.007)。

表2 IMRT和3DCRT計劃概要〔中位數值(范圍)〕

3 討論

本研究發現，直腸癌采用IMRT效果好于非IMRT計劃，與3DCRT計劃相比，IMRT計劃治療大體腫瘤和盆腔淋巴結時能在PTV上達到比較高的覆蓋率、同質性和適形性。這不是以鄰近危及器官為代價，所有危及器官如小腸、乙狀結腸、骨盆、膀胱和股骨頭評估證實受照射劑量降低。與其他治療計劃相比較，IMRT可以降低所有組織的累積劑量并降低PTV外正常組織的平均劑量，尤其是在高劑量照射時。與3DCRT比較，IMRT每一級需要更多的監測單位。

依據放射治療腫瘤協作組(RTOG)指南設計的PTV大小與依據經典解剖學標志3FBB制定的體積不一致，甚至在考慮患者個體解剖學差異的情況下也是如此。因為3FBB計劃比IMRT計劃接受給定劑量的PTV體積顯著降低，進而在一定程度成上降低了小腸總體受照射劑量。盡管在IMRT計劃中有大量的靶體積，IMRT對所有危及器官的劑量與其他計劃相似或有所改善。例如，在受照射小腸平均劑量相似時，除了15 Gy外，受照射絕對體積在5～45 Gy水平也是相似的，而在劑量為15 Gy時，IMRT計劃的照射絕對體積比3FBB計劃有顯著改善。

在治療毒性方面，腹瀉是最常見的。研究證實受照射小腸存在強烈的劑量-體積效應關系〔3〕。當V15Gy低至150 cc時，觀察到2級或更高級毒性發生率降低，而絕大多數超過300 cc的V15Gy患者有3級或更高的毒性。Robertson等〔5〕研究證實了V15Gy劑量、含V20Gy和V25Gy的其他中等劑量在重癥腹瀉中的重要性。本研究發現，IMRT在小腸平均劑量和15～45 Gy的絕對體積中顯著小于3DCRT;而在最低劑量V5Gy時沒有差異。IMRT V45Gy照射小腸可以降低胃腸毒性的發生率。在IMRT和源自經典界標的3FBB比較中，IMRT治療擴大了照射體積，但IMRT較3FBB降低了重癥急性胃腸道毒性發生率。有研究證實IMRT方案可以減少小腸平均劑量，或改善高劑量的照射影響;患者的治療體位，一個采用泡沫墊子完成固定，兩個使用小腸移動裝置〔6〕。相反，本組采用硬質碳纖維腹板固定裝置固定，觀察結果表明在15～45 Gy照射時IMRT計劃受照射的小腸劑量和平均劑量優于3DCRT。因此，采用IMRT治療時，碳纖維腹板固定對小腸劑量有進一步的改善。

本文選擇層分類途徑使用一個非對稱、7束光排列、附加勵磁消除前向光束，減少了光束通過前段小腸內容物或通過腹部固定裝置進入。最近發布的IMRT研究證實與3DCRT比較，IMRT采用5束或9束射線在V40Gy劑量照射時可以減少小腸平均劑量〔6〕。在本研究中還發現IMRT可以減少潛在毒性誘導的中等或低劑量放射的小腸體積。同時，IMRT有更好的PTV覆蓋靶區、同質性和適形性，本文結果也支持IMRT的劑量優勢，特別采用俯臥腹板術時。本研究中，PTVs的外放間距有7 mm，大于經典的3FBB射野治療體積。由于經典3FBB射野一直有極好結果，一種解釋是，RTOG指南為肛門直腸制定的IMRT勾畫的靶體積比需要的更大。另一選擇是，正如本文所發現，射線可以覆蓋更多的復雜的PTV體積靶區但不增加小腸等危及器官的受照射劑量。通過采用IMRT計劃而不增加急性和長期毒性是可能的。當然，獲得這方面的長期臨床數據的證實也是必要的。另外需要指出的是，IMRT的應用不會自動考慮正常組織的劑量，而非常大的靶體積事實上可以導致正常組織受照射絕對體積增大。這也突出了在標準化治療中靶區設置一致的重要性。

IMRT的一個潛在問題是累積劑量，較大體積的正常組織暴露于低劑量的射線下可以增加繼發性腫瘤的發生率〔7〕。另一潛在問題是在層級運動時靜態場調強適形治療光束傳遞時間比3DCRT要長。這一點可以通過體積調制弧形治療技術解決。直腸癌輔助療法IMRT計劃在靶區的覆蓋率、同質性和適形性方面比3DCRT要優，同時，也可以降低鄰近危及器官的劑量。考慮到對小腸的毒性，IMRT聯合采用俯臥腹板固定技術有很大的潛在臨床應用價值.

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