大劑量甲氨蝶呤對(duì)不同年齡組白血病患者的血藥濃度差別研究

鄭惠良 楊瑩 鄭斐洋

大劑量甲氨蝶呤配合四氫葉酸鈣解救是當(dāng)前臨床用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病重要方法[1]。體內(nèi)的各種屏障作用使常規(guī)劑量甲氨蝶呤難以達(dá)到預(yù)期的治療效果而導(dǎo)致治療失敗。而各種屏障卻能夠使大劑量的甲氨蝶呤通過(guò)，從而起到治療效果。臨床應(yīng)用大劑量的甲氨蝶呤中，個(gè)體差別很大。本研究通過(guò)對(duì)不同年齡間的身長(zhǎng)、體重、化療開(kāi)始后的前4 d內(nèi)液體排出量、等情況與藥物濃度的聯(lián)系，得出不同年齡組血藥濃度的差別，來(lái)指導(dǎo)臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2007～2008年在我院接受大劑量的甲氨蝶呤治療的患兒44例，平均年齡7歲，體重均數(shù)為32 kg，平均體表面積為1.08 m2。三分之二以上的患兒經(jīng)兩次以上大量的甲氨蝶呤化療，每次患兒身長(zhǎng)、體重、體表面積、用藥量、自身的病況等指標(biāo)存在差異明顯，所以研究表觀人數(shù)及患兒例數(shù)應(yīng)計(jì)為96例次。

1.2 給藥方法 被確診為白血病的患兒經(jīng)常規(guī)化療[2]完全緩解后，實(shí)驗(yàn)室檢查尿常規(guī)、血常規(guī)基本正常且各項(xiàng)指標(biāo)判斷均沒(méi)有異常者使用大劑量甲氨蝶呤治療。每平方米體表面積約5 g為甲氨蝶呤的總用量，甲氨蝶呤總量在24 h內(nèi)靜脈滴注完，其中前三十分鐘給于總量的的1/6靜脈滴注，總量的5/6在剩余的時(shí)間內(nèi)勻速靜脈滴注完。另開(kāi)一組靜脈通道從甲氨蝶呤在血清中的濃度起效開(kāi)始滴注5%NaHCO 5 ml每公斤體重，保持機(jī)體處于堿化狀態(tài)，到甲氨蝶呤在體內(nèi)的濃度降到0.1 mmol/L停止靜脈滴注。在用藥的前4 d內(nèi)使機(jī)體水化充分。大劑量甲氨蝶呤靜脈滴注后12 h靜脈滴注四氫葉酸鈣解救，首次用量加倍，四氫葉酸鈣的用量為大劑量甲氨蝶呤用量的5%，每6 h用藥一次，6次給完，解救停止的標(biāo)準(zhǔn)為血清藥物濃度降到0.1 mmol/L后。

1.3 血樣采集測(cè)定 用藥后按一定的時(shí)間采血，采血部位是從靜脈輸藥的對(duì)側(cè)，2 ml/次，測(cè)定方法為熒光偏振免疫分析法，大劑量甲氨蝶呤濃度最低不低于0.01 mmol/L。

2 結(jié)果

2.1 性別對(duì)藥物消除的影響 96例中男∶女分別為58∶38，統(tǒng)計(jì)藥物延遲代謝，高濃度事件在男性中顯著高于女性，見(jiàn)表1。

從表1可以看出:前三個(gè)時(shí)點(diǎn)甲氨蝶呤的血藥濃度女性明顯低于男性，后三個(gè)時(shí)點(diǎn)濃度相差不明顯，由此可知血藥濃度與患兒性別基本無(wú)關(guān)。

2.2 年齡對(duì)藥物消除的影響 年齡小的，體表面積、身長(zhǎng)，體重，明顯低，但是每立方米體表面積甲氨蝶呤的量相對(duì)較高，主要表現(xiàn)在第一時(shí)間點(diǎn)時(shí)，年齡小的組大劑量甲氨蝶呤酐平均值也明顯低，用藥后前4 d液體排出量，對(duì)應(yīng)酸堿度，結(jié)果顯示明顯高，這些便于甲氨蝶呤在體內(nèi)消除，表現(xiàn)藥物濃度在第一時(shí)點(diǎn)偏高，隨后的時(shí)點(diǎn)又偏低，提示在相對(duì)年幼患兒中藥物可能消除較快。見(jiàn)表2。

2.3 體型對(duì)藥物消除影響 用患兒體重與身高的比來(lái)體現(xiàn)體型，用平均值作為標(biāo)準(zhǔn)，低于均值為偏低。37例次為偏瘦組，其余33例次為相對(duì)偏胖組，結(jié)果胖瘦對(duì)藥物濃度影響見(jiàn)表3。一般年齡小的體型偏瘦，體重、身長(zhǎng)較小，但每平米的甲氨蝶呤用量較大，導(dǎo)致 第一時(shí)點(diǎn)藥物濃度較高，而后幾個(gè)時(shí)點(diǎn)藥物濃度明顯比體型偏胖的患兒低。見(jiàn)表3。

表1 按性別統(tǒng)計(jì)血藥濃度對(duì)比

表2 按年齡大小統(tǒng)計(jì)血藥濃度對(duì)比

表3 對(duì)比按胖瘦統(tǒng)計(jì)的血藥濃度

3 討論

甲氨蝶呤是抗葉酸類抗腫瘤藥，通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶而達(dá)到抗腫瘤的作用，它的蛋白合率高。腎臟是大劑量甲氨蝶呤的主要排泄途徑。我國(guó)對(duì)影響甲氨蝶呤體內(nèi)消除的因素有很多報(bào)道。但各有各的說(shuō)法。

在這次研究中可以看出年齡偏小的，用藥后的前4 d液體排出量高，2 d以后藥物濃度偏低。體型偏瘦的患兒藥物用量較大，藥物濃度上表現(xiàn)出前兩個(gè)時(shí)點(diǎn)濃度偏高，后幾個(gè)時(shí)點(diǎn)濃度又明顯偏低，這就提醒我們臨床醫(yī)生關(guān)注體型偏胖患兒，避免用藥延遲消除的發(fā)生。從表1得出甲氨蝶呤的血藥濃度女性明顯低于男性，實(shí)際是由于單位體表面積男性用藥量明顯高于女性所引起的，與男女性別沒(méi)有直接的關(guān)系。

總結(jié)以上結(jié)論可以得出，在本研究中，患兒的年齡、體型、液體排出量，對(duì)藥物消除有影響;性別不影響藥物消除，每個(gè)因素對(duì)甲氨蝶呤在體內(nèi)消除影響情況不能具體用定量表現(xiàn)，只能在均數(shù)對(duì)比中發(fā)現(xiàn)一些趨勢(shì)[3]，間接找出藥物體內(nèi)消除因素的各種影響因素，指導(dǎo)臨床用藥。有于本次研究的局限性又有待于今后多次多例數(shù)的研究得出更準(zhǔn)確的結(jié)果。

[1]張永紅.兒童非霍奇金淋巴瘤的分層治療.中國(guó)小血液與腫瘤雜志，2010，8:246-249.

[2]郗彥風(fēng)，王晉芬.霍奇金淋巴瘤病理誤診原因分析.白血病.淋巴瘤，2011，12:227-229.

[3]張復(fù)華，尹松梅.惡性淋巴瘤78例誤診分析.臨床誤診誤治，2010，10:3065.