NT聯(lián)合F－βhCG及PAPP－A在妊娠早期唐氏綜合征診斷中的臨床研究

程 霞

（安丘市人民醫(yī)院 母嬰保健科，山東 安丘262100）

唐氏綜合征（DS）是由于人體細(xì)胞第21條染色體發(fā)生變異所致，故又被稱為21－三體綜合征[1]。由于DS的患兒智力發(fā)育遲緩，合并其他畸形的風(fēng)險(xiǎn)極大，故患兒的生存質(zhì)量差，世界上各國(guó)均把唐氏綜合征作為重點(diǎn)預(yù)防的先天性疾病[2]。胎兒染色體的核型分析是DS診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但該種檢查方式必須通過(guò)羊膜腔穿刺等有創(chuàng)方式獲取胎兒細(xì)胞，存在著宮內(nèi)感染、流產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn)，且核型分析所需要的時(shí)間長(zhǎng)，價(jià)格貴，在臨床上普及的難度較大。NT（頸項(xiàng)透明帶厚度）、F－βhCG（游離β絨毛膜促性腺激素）與PAPP－A（妊娠血漿相關(guān)蛋白A）的檢測(cè)手段均較為簡(jiǎn)單，通過(guò)超聲與血清學(xué)檢查即能實(shí)施，醫(yī)患雙方的接受程度較高，外國(guó)文獻(xiàn)所報(bào)道的上述三項(xiàng)指標(biāo)對(duì)DS的檢出率高達(dá)90%以上[3，4]。本次研究分析了NT聯(lián)合F－βhCG及PAPP－A在妊娠早期唐氏綜合征診斷中的應(yīng)用價(jià)值，報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2008年4月－2012年12月于我院進(jìn)行產(chǎn)前檢查的5574例孕婦，納入標(biāo)準(zhǔn)：①初次單胎妊娠；②無(wú)吸煙、酗酒史；③不合并高血壓、糖尿病及慢性心腦血管疾病；④35歲以上的孕婦，均已接受過(guò)羊水培養(yǎng)及血清學(xué)篩查；⑤通過(guò)超聲檢查確診胎兒無(wú)水囊瘤；⑥孕婦本人自愿簽署過(guò)書(shū)面知情同意書(shū)。所有孕婦年齡19－40歲，平均年齡（27.4±8.2）歲，向所有孕婦發(fā)放個(gè)人信息統(tǒng)計(jì)表，包括年齡、種族、居住地址、配偶的一般情況及末次月經(jīng)時(shí)間，將信息表集齊后送至科室辦公室。對(duì)血清學(xué)及超聲檢查結(jié)果為高危的孕婦進(jìn)行進(jìn)一步的臍帶血及羊水穿刺檢查，根據(jù)臍帶血及羊水穿刺的結(jié)果，將所有孕婦分為DS組（10例）與非DS組（5564例）。本研究通過(guò)我院倫理委員會(huì)的審批，所有參加的醫(yī)務(wù)人員均具備相應(yīng)的資質(zhì)。

1.2 方法

以末次月經(jīng)的時(shí)間為結(jié)點(diǎn)，在孕11－13周采用分辨免疫熒光法測(cè)定所有孕婦外周血F－βhCG及PAPP－A的水平，NT值的測(cè)定于同期進(jìn)行（儀器型號(hào)：GE730，探頭頻率：2－5MHz）。將檢查的結(jié)果輸入LifecycleTM軟件分析系統(tǒng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算，DS風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估參照美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)協(xié)會(huì)所制定的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)高危患者進(jìn)行臍帶血及羊水穿刺。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，兩組數(shù)據(jù)間計(jì)量資料使用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，將單因素分析結(jié)果中P＜0.05的因素作為自變量，將是否患DS作為因變量進(jìn)行非條件logistic回歸分析，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為0.05，當(dāng)P＜0.05時(shí)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制受試者工作特性曲線（ROC曲線），并計(jì)算曲線下面積（AUC），對(duì)不同診斷方式的價(jià)值進(jìn)行判定，同時(shí)計(jì)算出不同診斷方式的敏感性及特異性。

2 結(jié)果

2.1 血清檢查與血清檢查聯(lián)合NT測(cè)定對(duì)唐氏綜合征早期評(píng)估的準(zhǔn)確性比較

共10例患者經(jīng)臍帶血及羊水穿刺檢查被確診為DS，血清學(xué)檢查診斷DS的敏感度為71.9%，特異度為96.8%，ROC曲線下面積為0.897（95%CI＝0.778－1.008），血清學(xué)檢查聯(lián)合 NT測(cè)定診斷DS的敏感度為84.1%，特異度為97.9%，ROC曲線下面積為0.963（95%CI＝0.945－1.014）。見(jiàn)圖1。

2.2 DS組與非DS組各項(xiàng)篩查指標(biāo)比較

DS組與非 DS組平均年齡、F－βhCG、PAPP－A及NT的測(cè)定中位數(shù)值的差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

圖1 血清學(xué)檢查與血清學(xué)檢查聯(lián)合NT測(cè)定的ROC曲線

表1 DS組與非DS組各項(xiàng)篩查指標(biāo)比較

2.3 DS影響因子效能的非條件多因素Logistic回歸分析結(jié)果

非條件多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示隨著年齡、F－βhCG水平及NT水平的升高，胎兒患DS的風(fēng)險(xiǎn)增加（β＞0，OR＞1），而隨著PAPP－A水平的升高，胎兒患DS的風(fēng)險(xiǎn)降低（β＜0，OR＜1）。見(jiàn)表2。

表2 DS影響因子效能的非條件多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

在1998年以前，我國(guó)對(duì)唐氏綜合征的產(chǎn)前篩檢僅限于年齡大于35歲的孕婦，但流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示我國(guó)胎兒為唐氏綜合征的孕婦之中，35歲以下孕婦的比例高達(dá)80%以上[5，6]。介入性的產(chǎn)前篩檢雖然準(zhǔn)確率很高，但風(fēng)險(xiǎn)較高，不適用于廣大基層醫(yī)療單位，故孕早期的血清學(xué)篩查受到了廣大學(xué)者的重視。多項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)的聯(lián)合篩查于1992年由美國(guó)學(xué)者Haddow首次應(yīng)用于臨床，由于其檢查的無(wú)創(chuàng)及便捷受到了廣大孕婦的認(rèn)可，自此產(chǎn)前血清學(xué)篩查在臨床得以普及。為提高篩查的準(zhǔn)確性，臨床研究的深入，不同的血清學(xué)指標(biāo)及組合被不斷挖掘，DS在臨床的檢出率也逐漸升高[7]。

F－βhCG是由α及β亞基所組成的一種糖蛋白，約占母體hCG總量的1%－8%左右。該蛋白由胎盤(pán)的滋養(yǎng)層所分泌，對(duì)染色體的異常十分敏感。F－βhCG具有特異性極高的氨基酸肽鏈結(jié)構(gòu)，因此不會(huì)發(fā)生特異性的免疫反應(yīng)。F－βhCG不僅能夠在孕早期對(duì)DS進(jìn)行診斷，在孕中期同樣有效，且對(duì)13，18三體綜合征也較為敏感，是臨床上最為常用的一種血清學(xué)指標(biāo)[8]。PAPP－A由胎盤(pán)與蛻膜產(chǎn)生，在妊娠期間被大量釋放到孕婦的外周血中，其在受精卵著床、胎兒與胎盤(pán)的生長(zhǎng)發(fā)育中均起著較為重要的作用。隨著妊娠的進(jìn)展，正常孕婦體內(nèi)PAPP－A的水平不斷升高，但在妊娠早期，DS胎兒孕婦體內(nèi)PAPP－A的水平要明顯低于正常孕婦，但至孕中期，兩者血清PAPP－A水平的差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，美國(guó)的DS診斷指南始終將孕早期PAPP－A偏低作為DS的診斷指標(biāo)。Frank M[9]等的研究結(jié)果顯示在假陽(yáng)性率為5%的前提下，PAPP－A對(duì)于DS的檢出率可達(dá)45%。NT檢測(cè)對(duì)于孕早期DS的診斷價(jià)值最早由Nicaolades發(fā)現(xiàn)，大樣本量的臨床研究結(jié)果顯示孕早期NT值＞3mm時(shí)，胎兒患DS的風(fēng)險(xiǎn)大大升高，Koster[10]等通過(guò)對(duì)2萬(wàn)例胎兒進(jìn)行孕早期的篩查，發(fā)現(xiàn)NT對(duì)于DS的檢出率介于40%－80%之間。雖然超聲檢查方便、快捷，但NT的測(cè)量需要較高的操作水平，國(guó)外的從業(yè)者均接受過(guò)嚴(yán)格的培訓(xùn)與考核，且將其與血清學(xué)檢查聯(lián)合起來(lái)，能夠提升篩查的準(zhǔn)確性，

本次研究分析了NT聯(lián)合F－βhCG及PAPP－A在妊娠早期唐氏綜合征診斷中的應(yīng)用價(jià)值，研究結(jié)果顯示血清學(xué)檢查聯(lián)合NT測(cè)定診斷DS的ROC曲線要大于單一的血清學(xué)檢查，且多因素回歸分析的結(jié)果提示隨著年齡（β＝1.364，OR＝3.912）、F－βhCG水平（β＝1.294，OR＝3.647）及 NT水平（β＝1.408，OR＝0.488）的升高，胎兒患DS的風(fēng)險(xiǎn)增加，而隨著PAPP－A水平（β＝－1.117，OR＝0.327）的升高，胎兒患DS的風(fēng)險(xiǎn)降低。綜上所述，NT聯(lián)合F－βhCG及PAPP－A在妊娠早期唐氏綜合征診斷中的準(zhǔn)確性較高，值得推廣。

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