乙酰半胱氨酸聯合糖皮質激素治療特發性肺纖維化中一氧化氮水平變化的研究

陸建華，高靜珍

（天津醫科大學第四中心臨床學院，天津300140）

IPF是以彌漫性肺泡炎和肺泡結構紊亂為主要特征的肺間質纖維化疾病。其發病原因復雜，病理特征主要為普通型間質性肺炎改變[1]，但抗炎效果欠佳[2]。NO作為一種細胞信號分子能介導肺泡上皮細胞、肺泡巨噬細胞等細胞的增殖和凋亡來參與肺纖維化的形成。本研究檢測了乙酰半胱氨酸聯合糖皮質激素及單獨應用糖皮質激素治療前后IPF患者血清一氧化氮（NO）水平及肺功能的變化情況，并分析其相關性，為深入認識IPF的病理機制提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據中華醫學會呼吸病學分會制訂的“特發性肺（間質）纖維化診斷和治療指南（草案）”。選擇2010年8月至2011年8月，于我院呼吸內科住院診斷為IPF的患者作為觀察對象。排除標準：患嚴重心肝腎和其他嚴重全身性疾病者；患有精神系統疾病者；合并糖尿病者；合并肺結核及其他感染性疾病者；入選前3個月曾使用類固醇激素或其他免疫抑制劑；患者治療途中不愿繼續按實驗方案治療及依從性差或失訪者。滿足上述條件的患者共62例，隨機分為聯合治療組32例，激素治療組30例。平均年齡（62.8±6.2）歲；病程2－3年。兩組性別比例、年齡、體重、病程、肺功能改變和胸部CT方面差異無統計學意義。

1.2 研究方法 激素治療組：用糖皮質激素潑尼松，常規使用片劑，口服，初始劑量每天0.5mg／kg，連續4周；第5周開始為每日0.25mg／kg，連續8周；第13周減量為每日0.125mg／kg，并維持治療。聯合治療組：給予N－乙酰半胱氨酸（NAC），片劑，溫水泡服，每日3次，每次600mg，連續服用6個月。聯合服用糖皮質激素潑尼松，劑量同上。

1.3 NO水平檢測 收集研究對象治療前后靜脈血，1 500轉／分鐘離心5分鐘，收集上清液，應用硝基四氮唑藍（NBT）還原法（試劑盒購自南京建成生物）檢測治療前后血清NO水平。

1.4 肺功能檢測 應用德國耶格肺功能儀Master Screen PFT）檢測治療前后肺總量（TLC）、肺活量（VC）、一氧化碳彌散量（Dlco）、心肺運動試驗血氧飽和度（SaO2）及血氧分壓（PaO2）變化情況。

1.5 療效判定 根據《特發性肺（間質）纖維化診斷和治療指南（草案）》標準[3]。顯效：治療后均經兩次隨訪符合以下兩項條件：①臨床癥狀改善：活動能力提高、肺部Velcro啰音明顯減少；②胸部HRCT顯示肺間質病變減輕；③生理功能改善指標符合以下2項以上：肺總量（TLC）或肺活量（VC）增加≥200 mL；一氧化碳彌散量（Dlco）增加≥3mL／（min·mmHg）；心肺運動試驗血氧飽和度（SaO2）升高≥4%（或正常）；血氧分壓（PaO2）增加≥4mmHg；有效：治療后均經兩次隨訪符合以下兩項條件：TLC或VC變化＜200mL；DLco變化＜3mL／＝min·mmHg）；心肺運動試驗SaO2無變化或＜4%；PaO2增加＜4mmHg；深吸氣時可聞Velcro啰音。無效：①臨床癥狀加重：咳嗽及呼吸困難加重、平靜呼吸時可聞Velcro啰音。②胸部HRCT顯示肺間質病變加重（出現蜂窩肺或肺動脈高壓征象）；③生理功能惡化指標符合以下2項以上：TLC或VC下降≥200mL；Dlco下降≥3mL／（min·mmHg）；心肺運動試驗SaO2下降≥4%；PaO2未增加或下降。

2 結果

2.1 激素治療組和聯合治療組治療前后血清NO水平的比較 治療后兩組NO水平均降低，NAC聯合糖皮質激素治療組NO降低顯著，肺功能明顯改善，差異顯著 （P＜0.05），見表1。

2.2 激素治療組和聯合治療組半年后血氣分析及肺功能的比較 各組與其治療前相比，TLC、VC、Dlco、SaO2、PaO2均明顯升高，差異顯著（P＜0.05）；治療后，與激素治療組相比，聯合治療組TLC、VC、Dlco、PaO2均明顯升高，差異顯著（P＜0.05）。說明聯合治療組能更加顯著的提高患者肺活量、肺總量、一氧化碳彌散量及血氧分壓水平，見表1。

表1 兩組患者治療前后血清NO水平及肺功能變化（±s）

表1 兩組患者治療前后血清NO水平及肺功能變化（±s）

與治療前相比，＊P＜0.05；治療后，與激素治療組相比，△P＜0.05

組別 時間 NO（μmol／L） TLC（L） VC（L） Dlco（%） SaO2（%） PaO2（mmHg）激素治療組 治療前 51.43 4.19±1.06 2.18±0.44 47.83±17.2 82.35±8.3 56.23±10.12冶療后 43.56＊ 5.02±1.05＊ 2.78±0.46＊ 50.03±14.2＊ 94.68±3.1＊ 60.37±9.96＊聯合治療組 治療前 52.40 4.12±1.13 2.19±0.46 47.86±17.1 82.17±7.5 55.62±10.05冶療后 38.76＊△ 5.46±1.02＊△ 2.96±0.47＊△ 54.31±13.9＊△ 95.16±2.6＊ 65.31±8.94＊△

2.3 激素治療組和聯合治療組臨床療效的比較兩組患者經治療后其癥狀均有所改善，其治療組療效更加明顯，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組療效對比（±s）

表2 兩組療效對比（±s）

與激素治療組相比＊P＜0.05

組別（n） 顯效 有效 無效 總有效率（%）激素治療組（30）9 13 8 73.33聯合治療組（32） 14 16 2 93.75＊

2.4 不良反應 聯合治療組32例患者均未出現糖皮質激素的全身不良反應，全部順利完成治療。激素治療組2例患者出現了不良反應，其中1例血糖升高，l例失眠，不良反應出現率為6.67%（2／30）。

3 討論

IPF是一種進行性、慢性以及致命性的間質性肺疾病，發病機制極為復雜，目前的研究認為在機體極為復雜的炎性網絡中，多種細胞因子之間相互作用，共同促進肺纖維化的形成。肺纖維化初期肺內的iNOS表達上調，促進NO生成。NO一旦生成后會引發一系列的級聯反應，如擴張血管，增加毛細血管后微靜脈滲出，從而加重肺泡炎性反應及肺組織水腫。NO在氣體狀態下又能與超氧離子反應生成的代謝產物ONOO－和過氧化亞硝酸（ONOOH），ONOO－為強氧化劑，ONOOH具有細胞毒作用，這些物質均參與肺組織損傷。同時NO作為一種細胞信號分子能介導肺泡上皮細胞、肺泡巨噬細胞等細胞的增殖和凋亡來參與肺纖維化的形成。因此，檢測NO水平成為間接評估肺纖維化的主要指標之一。

特發性肺纖維化迄今為止無特效的治療方法，60年前糖皮質激素開始治療特發性肺纖維化，但因糖皮質激素藥物的不良反應大并沒有質的跨越，糖皮質激素治療不能基本改變特發性肺纖維化患者的預后，探討新的治療方案改善特發性肺纖維化的不良預后，是所有醫務工作者今后研究的方向[4，5]。目前的研究表明，替米沙坦聯合潑尼松治療肺纖維化療效顯著，能夠明顯改善患者的肺功能及臨床癥狀[6]。另有研究表明應用大劑量乙酰半胱氨酸類藥物治療IPF，可以在一定程度上改善患者臨床癥狀，延緩疾病發展。本臨床研究初步證實單獨應用糖皮質激素治療能夠降低IPF患者NO水平，改善肺功能，與文獻報道一致。更重要的是我們觀察到NAC聯合服用糖皮質激素潑尼松降低IPF患者的NO水平更為顯著，肺功能改善更為明顯。且血清NO水平的降低與IPF患者肺功能改善情況成負相關趨勢，檢測NO水平的變化情況可作為評價肺功能改善的指標之一。

[1]Ley B，Collard HR.Risk prediction in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Am J Respir Crit Care Med，2012，185（1）：6.

[2]King TE，Pardo A，Selman M.Idiopathic pulmonary fibrosis[J].Lancet，2011，378（9807）：1949.

[3]中華醫學會呼吸病學分會.特發性肺（間質）纖維化診斷和治療指南（草案）[J].中華呼吸結核雜志，2002，25（1）：11.

[4]佘巍巍，楊新官.糖皮質激素治療與特發性肺纖維化患者生存期的相關性[J].中國老年學雜志，2010，30（21）：3173.

[5]呂 靜，郭麗萍.特發性肺纖維化治療進展[J].國際呼吸雜志，2010，30（22）：1399.

[6]仇毅洲.替米沙坦聯合糖皮質激素治療特發性肺纖維化的臨床研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2012，20（7）：1127.