九味肝泰膠囊聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎臨床研究

季雪良 常 峰 金 鳳 倪慧慧 朱金元

江蘇大學附屬昆山市第一人民醫院感染性疾病科 (江蘇昆山，215300)

慢性乙型肝炎 (CHB)治療的關鍵在于抗病毒。在短期內無新藥進入臨床的情況下探索聯合治療、優化治療方案是必需的［1］。筆者在臨床中發現CHB患者以肝郁脾虛證較為常見，較重者或兼有瘀血阻絡證，因此，針對肝郁脾虛血瘀型CHB患者，采用中醫疏肝健脾、活血化瘀法聯合西藥抗病毒進行了治療，觀察其療效，探討其機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年1月-2012年12月在本院門診及住院的CHB患者共82例，隨機分為兩組，對照組40例，男28例，女12例，年齡15～59歲，平均年齡38歲，HBeAg陽性20例。治療組42例，男30例，女12例，年齡18～62歲，平均年齡44歲，HBeAg陽性20例。兩組患者在臨床癥狀、年齡、性別、HBV DNA、肝功能基線水平等方面比較，差異無統計學意義 (P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 所有病例均符合《慢性乙型肝炎防治指南》［2，3］的診斷標準。即 HBV DNA 定量 ＞ 1 × 105copies/ml，ALT＞2×ULN，或ALT＜2×ULN，但肝組織學顯示Knodell HAI＞4，或炎癥壞死＞G2者。中醫辨證分型標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則 (試行)》［4］中病毒性肝炎肝郁脾虛證或兼有瘀血證診斷標準。患者近6個月內未用過干擾素、胸腺肽、核苷類藥物，依從性良好并且簽署知情同意書。

1.3 病例排除標準 排除合并HAV/HCV/HDV/HEV感染者，HBV所致的重型肝炎、失代償期肝硬化和肝癌患者，長期酗酒者、精神病患者及孕婦，合并有心腦血管、呼吸、泌尿和造血系統等嚴重原發病者。

1.4 治療方法 所有患者在“盲態”下使用藥物。兩組患者均口服恩替卡韋 (中美施貴寶公司，商品名“博路定”)0.5mg/次，1次/d，療程1年以上。治療組患者同時加服九味肝泰膠囊 (康爾佳藥業公司)4粒/次，3次/d，治療24周，然后停用九味肝泰膠囊，單服恩替卡韋，療程1年以上。兩組患者均隨訪6～12個月，部分患者隨訪時間可適當延長。

1.5 觀察項目和檢測方法 所有病例于治療前、治療后24周檢測肝功能、HBV DNA的變化，肝纖維化指標［透明質酸(HA)、層黏蛋白 (LN)、Ⅲ型前膠原 (PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)］;觀察患者用藥前后臨床癥狀、體征的改善情況以及用藥后的不良反應。肝功能檢測采用全自動生化分析儀，血清HBV DNA定量檢測采用核酸擴增PCR熒光檢測技術，靈敏度為103拷貝/ml，取檢驗結果絕對值的對數值進行分析。肝纖維化指標采用放射免疫法檢測，儀器為GC1200r放射免疫計數儀，試劑購自上海海研所。

1.6 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件進行數據分析。計量資料用t檢驗，計數資料用四格表χ2檢驗及校正法，P＜0.05為差異有顯著性意義，P＜0.01為差異有非常顯著性意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后臨床癥狀體征變化 見表1。

表1 兩組患者治療前后臨床癥狀、體征變化比較 (n)

2.2 HBV DNA轉陰情況 治療組患者HBV DNA轉陰31例(73.8%)，對照組為28例 (70.0%)，兩組比較差異無統計學意義 (P＞0.05)。

2.3 兩組患者治療前后肝功能變化 見表2。

表2 兩組患者治療前后肝功能結果比較()

表2 兩組患者治療前后肝功能結果比較()

與本組治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與對照組治療后比較，△P＜0.05

2.4 兩組患者治療前后肝纖維化指標變化 見表3。

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標比較()

表3 兩組患者治療前后肝纖維化指標比較()

與本組治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01;與對照組治療后比較，△P＜0.05

2.5 不良反應 兩組患者治療期間均未見明顯藥物反應，個別出現輕微中上腹部不適等消化道癥狀，經對癥治療均能緩解，無其他副作用。所有患者均按計劃完成治療。

3 討論

恩替卡韋 (ETV)是新一代抗HBV藥物，為鳥嘌呤核苷類似物，是高效選擇性HBV多聚酶抑制劑，有顯著的抗病毒作用，能有效抑制HBV復制，耐藥率低［5］，被認為有很好的臨床應用前景［6］。但單用恩替卡韋治療CHB存在短期內難以消除患者臨床癥狀，早期治療階段ALT水平不降反而升高，肝纖維化改善不顯著，不能完全清除HBV DNA，對病毒蛋白mRNA合成影響較小，無直接免疫調節作用，長期使用也有出現耐藥變異［7］。因此，恩替卡韋的聯合用藥成為當前研究的熱點之一。中藥治療CHB在改善患者肝功能、調節免疫、抗肝纖維化、提高生活質量等方面具有較好的療效，尤其是對機體的免疫調控作用更加顯示其特色和優勢［8］。

祖國醫學認為慢性乙型肝炎屬“脅痛”、“積聚”、“黃疸”等肝膽病證范疇。其病因有情志失調、飲食所傷、感受濕邪等。病位主要在肝脾。生理上，肝主疏泄，調暢氣機，司藏血;脾主升清，運化水谷，司統血。病理上，情志抑郁，肝失疏泄，氣機不舒，可致胸脅脹痛、抑郁煩悶;飲食所傷，脾胃受損，感受濕邪，困遏脾運，可見倦怠乏力、腹脹脘痞、食欲不振、舌淡有齒痕;肝氣不舒，脾運不健，臟腑失和，肝脾失調，氣血澀滯，壅塞不通，可見胸脅刺痛、脅下痞塊、舌質瘀斑瘀點。故臨床上CHB辨證以肝郁脾虛血瘀型最為多見，治療上首當疏肝理氣;據《金匱要略》云:“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”，又當健脾助運;另據葉天士在《臨證指南醫案》中“久病入絡”之說，瘀血阻絡者，當活血化瘀通絡。

九味肝泰膠囊是一種純中藥制劑，采用現代科學技術與傳統中藥炮制方法相結合生產，具有化瘀通絡疏肝健脾的功效，主治肝郁脾虛血瘀型慢性乙型肝炎。本方以郁金、姜黃活血化瘀、行氣止痛為君，以三七、蒺藜疏肝解郁為臣，以大黃、黃芩清肝瀉火、山藥健脾和胃、蜈蚣搜風通絡為佐，五味子益氣緩急為使。全方配伍特點:以姜黃、郁金、五味子辛散酸收并用;以大黃、黃芩、三七苦寒甘溫并用;疏肝、抑肝、清肝、緩肝和實脾以求肝脾同治，全方共奏化瘀通絡、疏肝健脾之功效。現代藥理學研究表明，郁金、姜黃所含主要成分姜黃素在細胞水平可抑制肝星狀細胞 (hepatic stellate cell，HSC)增殖、誘導HSC凋亡［9］;在動物活體水平可降低大鼠肝纖維化時異常升高的ALT、AST，具有護肝降酶等作用，可有效防治大鼠肝纖維化［10～14］。三七所含主要成分三七皂苷可通過清除氧自由基，減輕肝細胞損傷，抑制膠原合成;抑制肝星型細胞的活化和增殖，促進其降解;抑制細胞外基質的合成、促進其降解;調節機體免疫功能，減少肝細胞的免疫損傷;促進肝細胞再生，干預肝纖維化形成;調控基因表達水平，促進膠原降解等途徑逆轉肝纖維化［15］。大黃具有利膽退黃、抗菌抑菌、抗病毒、調節免疫等作用，大黃素、大黃酸等成分可抑制轉化生長因子β1活性、抑制肝星狀細胞增殖，發揮抗肝纖維化作用［16］。五味子能促進肝臟的解毒過程，防護因濫用酒精、藥物或肝炎而受損的肝臟組織，促進肝細胞再生;亦能有效降低ALT和甲胎蛋白，激活合成代謝過程以促進受損肝細胞的修復，并能增強脫氧核糖核酸合成物和鳥氨酸脫羧酶的活性，再生肝臟細胞［17，18］。

本研究結果表明九味肝泰膠囊與恩替卡韋同用能較快改善CHB患者癥狀、體征，促進肝功能恢復，防止肝纖維化，且不良反應少，耐受性良好，是一種較好的治療方法。本研究在免疫調節方面尚未顯示良好效果，可能與收集的病例數較少，用藥時間短等因素有關，以后可增加病例數目，延長用藥時間，治療前作更為詳細周密地評估等來進一步觀察其在HBV DNA、HBeAg轉陰率及HBeAg/抗-HBe血清轉換率等方面的作用。

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