替比夫定治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎52周不同時期療效分析

徐 靜 李 宜

安徽醫科大學附屬省立醫院感染病科 (安徽合肥，230001)

慢性乙型肝炎 (CHB)治療主要包括抗病毒、免疫調節、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒是治療的關鍵［1］。目前全球公認的有效抗病毒藥物共有兩大類:干擾素和核苷類藥物［2，3］。本文通過觀察82例HBeAg陽性CHB患者應用替比夫定治療52周，分析其治療不同時期的療效，來進一步了解替比夫定抗HBV的臨床作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年5月-2010年11月我院門診及住院收治符合上述標準的HBeAg陽性CHB患者共82例，男70例，女12例，年齡20～46歲，中位年齡34歲。

1.2 病例入選和排除標準 病例入選標準為:①符合2005年《慢性乙型肝炎防治方案》中的CHB的診斷標準;②年齡20～46歲;③HBeAg陽性;④HBV DNA≥106copies/ml;⑤ALT＞正常值上限2倍。⑥未曾接受過抗病毒治療。排除標準:①合并HIV、HCV感染;②肝癌;③失代償期肝硬化;④自身免疫性肝炎或其他活動性肝病;⑤妊娠或哺乳期婦女。

1.3 方法 所有患者給以口服替比夫定 (商品名為素比伏)抗病毒治療，劑量為600mg/d，由諾華公司研制生產。服藥后4周、12周、24周、36周、48周、52周檢查HBV DNA、HBV血清標志物、肝功能。血肝功能用日立7600全自動生化分析儀測定;HBV DNA定量檢測采用雅培公司7300 real time PCR分析儀，試劑由上海科華生物工程股份有限公司提供，＜500copies/ml為陰性;HBV血清標志物用ELISA法測定，試劑由上海榮盛生物藥業有限公司提供。

1.4 觀察指標 觀察治療后4周、12周、24周、36周、48周、52周HBV DNA檢測不到率，ALT復常率及HBeAg陰轉率及血清轉換率，以評價療效。

1.5 統計學方法 結果采用SPSS 13.0統計軟件，應用配對t檢驗、配對χ2檢驗進行統計，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后不同時期患者ALT水平比較 替比夫定抗病毒治療后4周、12周、24周、36周、48周、52周時的ALT與治療前比較，均明顯下降，差異均有顯著性意義 (P＜0.05)見表1。

表1 替比夫定治療82例CHB患者前后不同時間ALT水平比較

2.2 82例CHB患者治療前后不同時期HBV DNA檢測不到率、ALT復常率、HBeAg陰轉率及血清轉換率比較 見表2。

表2 替比夫定治療82例CHB患者前后不同時期HBV DNA檢測不到率、ALT復常率、HBeAg陰轉率及血清轉換率比較［n(%)］

替比夫定抗病毒治療后4周、12周、24周、36周、48周、52周HBV DNA檢測不到率、ALT復常率與治療前相比較明顯升高，差異均有顯著性意義 (P＜0.05)。24周前各組間HBV DNA檢測不到率、ALT復常率有差異 (P＜0.05)，但24周后至52周上述指標各組間差異無統計學意義 (P＞0.05)。HBeAg陰轉率治療12周至52周與治療前相比較明顯升高，差異有顯著性意義 (P＜0.05)，24周、36周、48周之間差異有顯著性意義 (P＜0.05)，但48周和52周時兩組未出現統計學差異 (P＞0.05)。HBeAg血清轉換率治療36周至52周時與治療前相比明顯升高，差異有顯著性意義 (P＜0.05)，36周、48周時兩組差異有顯著性意義 (P＜0.05)，48周后兩組間差異無顯著性意義 (P＞0.05)。

2.3 耐藥情況 有3例患者在52周出現病毒學及生化學的突破，出現臨床耐藥，52周耐藥率為3.66%。

3 討論

CHB患者抗病毒治療的目的主要為長期抑制或清除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死和纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌的發生，從而提高患者的生活質量。替比夫定是合成的胸腺嘧啶核苷類似物 (β-L-2'-胸腺嘧啶核苷)，進入肝細胞內經過磷酸化轉換為三磷酸替比夫定，與天然的胸腺嘧啶競爭，從而抑制HBV反轉錄酶的活力，使HBV負鏈和正鏈DNA的合成分別受阻［4～6］。實驗及早期臨床研究均證實其是一種特異而高效的抗HBV藥［7，8］，在病毒學、生化學、組織學改善等方面具有明顯的優勢。

本研究資料顯示，與治療前相比，替比夫定治療HBeAg陽性CHB，HBV DNA檢測不到率、ALT復常率治療4周時即明顯上升一直持續到52周 (P＜0.05)，提示該藥的應用早在4周時已發揮抑制HBV及降低ALT作用，證實了其為快速抗病毒藥物;24周后HBV DNA檢測不到率、ALT復常率分別高達95.12%、95.12%，短期內即達到高HBV DNA檢測不到率、ALT復常率也證實了替比夫定強效的抗病毒作用，與其他學者研究相似［9，10］。

替比夫定治療CHB中國路線圖［11］中建議，根據患者在24周的治療應答情況給予維持或調整治療方案。一項應用替比夫定治療CHB全球性試驗結果也提示治療24周可作為預測兩年療效的因素之一［12，13］。本研究對治療不同時期療效間進行比較，發現HBV DNA檢測不到率及ALT復常率24周前各組之間差異均有顯著性意義 (P＜0.05)，24周后差異無顯著性意義 (P＞0.05)，也證實治療24周是觀察替比夫定對HBV DNA抑制率和肝功能復常率的重要時間點。

HBeAg血清轉換是抗病毒治療的重要目標，核苷類逆轉錄酶抑制劑對HBV DNA的抑制率較高，但血清轉換率往往較低，未出現HBeAg血清轉換的患者停藥后復發率高，故停藥較困難，療程長，是我國大多數患者服藥依從性差的主要原因，從而也增加耐藥的發生。中國乙型肝炎防治指南規定抗病毒治療后出現HBeAg血清轉換是核苷類逆轉錄酶停藥標準之一［1］，故高HBeAg血清轉換率為有限療程提供了可能性，減輕了患者的經濟負擔和精神負擔。已有文獻報道HBeAg定量的下降可預測高的血清轉換率［14］，Wursthon等［15］報道，162例 HBeAg陽性CHB患者應用替比夫定治療3年，有9例 (6%)患者出現了HBsAg的消失，且這9例患者在HBsAg消失前均經歷了HBeAg的消失，甚至在整個樣本研究中發現HBeAg消失者HB-sAg下降幅度明顯增高，提示HBeAg消失是患者獲得HBeAg及HBsAg血清學轉換的預測因素之一。本研究分析發現，所有發生HBeAg血清轉換的患者，之前均出現了HBeAg陰轉，也證實HBeAg消失是出現血清學轉換的重要因素。患者HBeAg陰轉率12周后較治療前明顯升高 (P＜0.05)，52周時HBeAg陰轉率高達56.1%。治療不同時期療效間比較，36周、48周與前組間差異有顯著性意義 (P＜0.05)，提示該時間段往往是HBeAg陰轉率大幅度上升的關鍵時間。與治療前相比，HBeAg血清轉換率36周后出現持續性上升 (P＜0.05)，52周達32.93%，與Lau等［16］報道的長效干擾素治療CHB 48周療效相似，也證實了替比夫定抗病毒治療的高HBeAg血清轉換率［12］，至于隨著療程的繼續延長血清轉換率會不會有更大幅度的提高有待于進一步研究。

一項為期兩年的全球多中心臨床試驗結果表明，HBeAg陽性患者治療52周時，替比夫定耐藥發生率為5%，并優于拉米夫定治療組［12］。本研究中52周時3例出現臨床耐藥，耐藥率為3.66%，與上述報道基本相似，也說明了替比夫定治療HBeAg陽性CHB的耐藥率較低。概言之，替比夫定治療HBeAg陽性CHB抗病毒作用快，效果強，52周HBeAg血清轉換高，耐藥率較低，是臨床醫師治療CHB的首選藥物之一。

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