慢性心力衰竭患者凝血功能的研究

馬 睿 任 靜 門劍龍

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各種心臟疾病的主要并發癥，靜脈血栓、肺栓塞、卒中以及外周血管栓塞易發生于心室功能紊亂和有心腔內血栓形成的CHF患者[1]。CHF患者因由急性動脈血栓栓塞引發的心源性猝死的風險高于隨機患者群6～9倍[2]。目前，在臨床上能夠被及時診斷的CHF患者血栓栓塞事件僅為實際血栓發生數量中的極小部分，約有30%的CHF患者死于無癥狀的腦卒中（僅可由MRI發現）[3]。由于臨床上尚未形成關于抗凝藥物使用和抗凝干預時機的共識[1]，許多醫生在選擇抗凝治療來預防血栓栓塞發生時，缺乏足夠的實驗室依據。本研究通過測定CHF患者血管性血友病因子、組織因子和凝血活化標志物，觀察不同病程發展階段凝血系統的功能狀態，研究凝血異常與患者病情的關系，為臨床針對性的抗凝治療提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2009年1月—2011年8月于我院收治住院的CHF患者152例（CHF組），男 88例，女 64例，年齡57～71歲，平均69.1歲，其中冠心病94例，高血壓病58例。根據美國紐約心臟病協會（NYHA）分級標準將患者分為Ⅰ度心衰50例、Ⅱ度心衰61例、Ⅲ度心衰41例。根據病情將患者進一步分為6個月內未并發血栓組123例和血栓形成組29例。血栓形成組包括卒中12例，下肢深靜脈血栓7例，肺栓塞9例，腸系膜上動脈栓塞1例。結合病史、體征、心電圖和超聲心動圖進行診斷，診斷標準參照文獻[4]。選擇本院健康管理中心的體檢健康者150例為對照組，男85例，女65例，年齡55～68歲，平均63.7歲。CHF組和對照組年齡（t=0.63）、性別（χ2=0.85）比較差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 方法 取患者空腹靜脈血2 mL，標本采用枸櫞酸鈉抗凝，2 664×g離心15 min，取上層乏血小板血漿，標本采集后2 h內，采用IL ACL-9000型血液凝固儀以免疫比濁法測定血管性血友病因子抗原（vWF∶Ag）含量，采用發色底物法測定組織因子活性（TF∶A），采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定凝血酶-抗凝血酶復合物（TAT）水平[5]。

1.3 統計學方法 用SPSS 11.0軟件包進行統計。采用P-P概率圖對vWF∶Ag、TF∶A和TAT進行正態性檢驗，正態分布數據以均數±標準差表示。患者組和對照組間比較采用t檢驗，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度心衰患者之間比較采用方差分析及q檢驗，vWF∶Ag與 TF∶A、TAT等參數之間關系采用 Pearson相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 正態分布檢驗 采用P-P概率圖檢驗vWF∶Ag、TF∶A和TAT數據的分布狀態，結果顯示各項參數均呈正態分布。

2.2 CHF組與對照組血管內皮、凝血系統指標的比較 與對照組比較，CHF 組的 vWF∶Ag、TF∶A 和TAT 水平均增高，差異有統計學意義（P<0.01），見表1。

Table 1 Comparison of vascular endothelial and coagulation parameters between the CHF group and control group表1 CHF組與對照組血管內皮、凝血系統指標比較

2.3 Ⅰ～Ⅲ度心衰患者血管內皮及凝血系統指標比較 Ⅱ度心衰患者vWF∶Ag、TF∶A高于Ⅰ度心衰患者，差異有統計學意義（P<0.01）；Ⅰ度、Ⅱ度心衰患者TAT比較差異無統計學意義（P>0.05）。Ⅲ度心衰患者 vWF∶Ag、TF∶A、TAT 高于Ⅱ度心衰患者，差異有統計學意義（P<0.01），見表2。

2.4 不同病情CHF患者血管內皮、凝血系統指標比較 血栓形成組患者 vWF∶Ag、TF∶A、TAT 高于未并發血栓組， 差異有統計學意義（P<0.01），見表3。

2.5 vWF∶Ag 與 TF∶A、TAT 的相關性 CHF 患者 vWF∶Ag 與TF∶A、TAT 無明顯相關性（r分別為0.21、0.40，均 P>0.05），TF∶A 與 TAT 呈正相關（r=0.69，P<0.01）。

Table 2 Comparison of vascular endothelial damages and coagulation parameters between three groups of patients with I,II and III stages of heart failure表2 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度心衰患者血管內皮損傷及凝血系統活化指標比較

Table 3 Results of vascular endothelial and coagulation parameters in patients with different stages of chronic heart failure表3 不同病情的慢性心力衰竭患者血管內皮、凝血系統指標測定結果

3 討論

CHF患者存在的血栓風險由多種因素共同導致，包括血液動力學異常引起的血液在外周血管床上淤滯，血管內皮細胞損傷[6]以及血液成分異常變化，其中血管內皮損傷和凝血功能紊亂在CHF發展過程中的角色正被深入研究。

vWF在各類血管損傷標志物中具有特殊的地位，由于vWF幾乎僅由血管內皮細胞產生，因此其水平變化可敏感反映內皮細胞損傷或功能障礙。在病理情況下，vWF大量釋放入血，參與高凝狀態的形成。本文結果顯示，CHF患者的vWF∶Ag水平顯著高于對照組，其中Ⅲ度心衰的vWF∶Ag水平顯著高于Ⅱ度和Ⅰ度心衰，表明CHF患者存在較為嚴重的血管內皮細胞損傷和功能紊亂，且內皮損傷程度隨病情發展而加重，而同樣可反映血管損傷的TF在CHF組的變化趨勢與vWF∶Ag相近。盡管生理情況下TF在血漿中水平極低，但當血管壁的完整性遭到破壞時，可引發血管平滑肌細胞和成纖維細胞大量表達TF，進而激活凝血系統大量生成凝血酶，并導致纖維蛋白凝塊的形成[7]。高血壓和冠心病發展過程中均存在程度不同的血管內皮損傷或功能紊亂，而心力衰竭患者存在的血流動力學障礙會加重其本已存在的血管內皮損傷，同時也導致更為嚴重的凝血系統功能紊亂。本研究顯示，CHF組TF∶A與TAT呈正相關，表明作為凝血活化的啟動因子，TF是患者凝血酶大量生成和血栓傾向的重要啟動因素，CHF 患者 vWF∶Ag、TF∶A、TAT 的水平隨心衰程度的加重而進行性增高即反映出病情發展對于血管內皮的顯著影響，而TF在動、靜脈血栓形成過程中則起著非常關鍵的作用。

有研究表明，TF和TAT水平的增高與CHF患者死亡風險之間存在相關性[5]，監測上述指標有助于評估CHF患者不良預后。本研究顯示，在6個月內發生血栓事件患者的vWF∶Ag、TF∶A和TAT高于未并發血栓患者，表明上述指標與CHF患者的血栓形成風險和病程發展趨勢具有一定關聯。本研究顯示，CHF 患者 vWF∶Ag與凝血活化標志物 TF∶A、TAT 相關性不顯著，考慮CHF患者vWF∶Ag水平的增高可能是機體多系統紊亂引發的負面效應所致，除內皮細胞自身損傷可導致vWF水平增高外，各類病理因素包括凝血酶大量生成、炎性因子等的誘導釋放作用對于血管內皮細胞的復雜影響也最終反映在血漿vWF的水平變化上，因此vWF水平與病情發展趨勢密切相關，這一點對于臨床監測與評估尤為重要。

目前，對于CHF患者常規抗凝治療的應用尚存爭議。WASH和WATCH分析研究均認為，經華法林治療后CHF患者的卒中發生率和再入院率有降低趨勢，但該結論尚需更多數據的進一步支持[1]。而SOLVD回顧性分析顯示，盡管CHF患者采用華法林抗凝治療可以顯著降低病死率和再入院率，但長期的華法林治療與血栓風險的降低無明顯相關[1]。因此本研究認為，在抗凝治療的同時，有效控制持續存在的血管內皮損傷的發展，對預防血栓栓塞再發生同樣關鍵。

[1]Freudenberger RS,Schumaecker MM,Homma S.What is the appropriate approach to prevention of thromboembolism in heart failure[J].Thromb Haemost,2010,103(3):489-495.

[2]Dotsenko O,Kakkar VV.Antithrombotic therapy in patients with chronic heart failure:rationale,clinical evidence and practical implications[J].Thromb Haemost,2007,5(2):224-231.

[3]Siachos T,Vanbakel A,Feldman DS,etal.Silent strokes in patients with heart failure[J].Card Fail,2005,11(7):485-489.

[4]王吉耀.內科學[M].北京:人民衛生出版社，2008:191-202.

[5]Jug B,Vene N,Salobir BG,etal.Prognostic impact of haemostatic derangements in chronic heart failure[J].Thromb Haemost,2009,102(2):314-320.

[6]Martínez-Sales V,Sánchez-Lázaro I,Vila V,etal.Circulating endothelial cells in patients with heart failure and left ventricular dysfunction[J].Dis Markers,2011,31(2):75-82.

[7]Mitroulis I,Kambas K,Anyfanti P,etal.The multivalent activity of the tissue factor-thrombin pathway in thrombotic and nonthrombotic disorders as a target for therapeutic intervention[J].Expert Opin Ther Target,2011,15(1):75-89.