益氣養陰中藥聯合化療對中晚期非小細胞肺癌免疫功能的影響

張 斌,指導:吳勉華

(南京中醫藥大學第一臨床醫學院,江蘇南京210046)

原發性支氣管肺癌(肺癌)是目前最常見的惡性腫瘤之一。據流行病學調查研究,2002年全世界肺癌新發病例約為135萬,死亡118萬,居惡性腫瘤第1位[1]。化療是中晚期肺癌的主要治療手段,吉西他濱聯合順鉑方案為其一線方案。化療藥物對免疫細胞有一定的抑制。筆者以科室自擬益氣養陰中藥聯合化療,觀察其對中晚期非小細胞肺癌免疫功能的影響,以闡明益氣養陰在中晚期非小細胞肺癌患者治療中的重要作用。

1 資料與方法

1.1 診斷標準 見衛生部頒發《中國常見惡性腫瘤診治規范》經病理或細胞學證實為NSCLC,病理類型有腺癌、鱗癌、其他類型。分期標準參見國際肺癌研究協會(IASLC)2009年第7版。

1.1.1 一般資料 2010年1月-2012年6月無錫市第四人民醫院腫瘤科收治住院的ⅢB～Ⅳ期非小細胞肺癌患者45例。中藥聯合化療觀察組(23例),單純化療對照組(22例),2組在性別、年齡、病理類型、淋巴細胞免疫功能等基線資料方面比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性(見表1)。

表1 2組患者臨床基本特征比較( x±s) 例

1.1.2 納入標準 1)病理證實ⅢB期～Ⅳ期;2)中醫辨證屬氣陰兩虛;3)愿意接受中藥治療;4)預計生存期4個月以上;5)卡氏評分≥60分;6)無心、肺、肝、腎、血液系統嚴重疾患;7)依從性好,可隨訪。

1.1.3 排除標準 1)合并心、肝、腎和造血系統等嚴重疾病;2)卡氏評分<40分;3)過敏體質或對多種藥物過敏者;4)依從性差,不能按照要求口服中藥者。

1.2 治療方法 按患者就診順序將奇數者納入中藥聯合化療觀察組,偶數者納入單純化療對照組。對照組患者行吉西他濱+順鉑(Gp)方案化療。具體方案為 :吉西他濱(GEM,澤菲針)1 250 mg/m2dL、8,順鉑(DDP,諾欣針)25 mg/m2dL-3,阿扎司瓊止吐處理,每28 d為1周期,共化療2周期。觀察組患者在Gp方案化療基礎上在化療期間及化療的間歇期同時口服益氣養陰中藥,組方以南沙參、北沙參、茯苓、白術、黃芪、淫羊藿、麥冬、女貞子、天花粉、黃精、玉竹、陳皮、甘草、魚腥草、白花蛇舌草為基本方。兼陰虛熱毒者加蚤休、龍葵、山豆根等,兼痰濕者加貝母、半夏、薏苡仁、瓜蔞等。中藥材來自于無錫中天天然藥物有限公司,經無錫市第四人民醫院藥劑科鑒定,每付中藥進行2次煎煮,取藥液共300mL分早、晚各1次服用,每日1劑,每周期連續服用中藥28 d,共2個周期。

1.3 評價內容及標準

1.3.1 免疫功能評估 在化療前1天及2周期化療后第21天檢測免疫功能,采用免疫熒光染色及流式細胞儀檢測外周血T細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞、NK細胞)和免疫球蛋白指標(IgA、IgG、IgM)。

1.3.2 臨床情況評估 1)體力狀況評分:采用Karnofsky評分法,在治療前及2個療程結束后均給予評分,凡在2療程結束后較治療前評分增加≥10分者為提高,減少≥10分者為降低,增加或減少<10分為穩定,并計算穩定率。2)體質量變化:治療后較治療前體質量增加或減少1 kg為“增加”或“減少”,未超過1 kg為“穩定”,并計算穩定率。

1.3.3 安全性和毒性反應評價 按WHO抗腫瘤藥物毒性反應標準分為0～4級,評定治療期間的安全性以及出現的毒副反應。

1.4 統計學方法 統計學方法采用SPSS 17.0統計軟件處理數據進行統計分析。采用進行統計描述,治療前各組間的均衡比較采用單樣本t檢驗以及單因素方差分析(One-Way ANOVA),組內治療前后差異采用配對樣本t檢驗,組間治療前后差異比較采用協方差分析。所有假設檢驗采用雙側檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 免疫功能差異比較 見表2、表3。表2可以看出,2個周期治療后,對照組 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前下降(P<0.05),觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前有提高(P<0.05),有明顯的統計學意義。2組患者治療前后NK細胞的變化無統計學意義(P>0.05)。2組組間比較,觀察組CD3+、CD4+/CD8+水平較對照組高(P<0.05),有統計學意義。另外從表3可以看出,觀察組免疫球蛋白水平高于對照組(P<0.05)。說明化療聯合益氣養陰中藥可以通過提高患者CD3+、CD4+T淋巴細胞百分比及CD4+/CD8+比值以及穩定免疫球蛋白水平,從而提高患者的免疫功能。

表2 2組患者治療前后T細胞亞群免疫功能變化的比較( x±s)

表3 2組患者治療前后免疫球蛋白水平變化的比較( x±s)g/L

2.2 臨床情況評估比較 體力狀況評分比較及體質量變化比較,見表4。治療后,觀察組患者KPS評分及體質量變化的穩定率均高于對照組(P<0.05),提示化療聯合益氣養陰中藥治療可以穩定患者的KPS評分和體質量,提高生活質量,為后續的進一步治療提供條件。

表4 2組患者KPS評分和體質量變化情況比較 例

2.3 不良反應及血液學毒性比較 見表5。2組患者主要毒性反應為胃腸道反應、白細胞減少、血小板減少等,但均不嚴重。經秩和檢驗,觀察組和對照組在胃腸道反應、白細胞和血小板減少方面有統計學意義(P<0.05),對照組胃腸道反應、白細胞和血小板減少較觀察組嚴重。

表5 2組患者化療后血液學毒性及不良反應比較例(%)

3 討論

原發性支氣管肺癌為常見惡性腫瘤,約70%的患者在確診時已屬Ⅲ～Ⅳ期[2],這些患者因失去手術機會而以放、化療為主要治療手段。近年隨腫瘤新藥的上市在一定程度提高了患者總生存期,但其療效達到了一個平臺期,且治療后的毒、副反應給病人帶來的痛苦甚至大于腫瘤本身。作為祖國傳統醫學的中醫藥,扶正培本中藥既可以減輕化療毒性和不良反應,又可促進骨髓造血功能,對細胞免疫、體液免疫均有一定的增強作用而拮抗化療藥物引起的免疫抑制。中醫藥治療腫瘤方面,無論是在改善患者的生存質量(包括提高免疫功能狀況,改善臨床癥狀,提高生活質量,降低毒性)還是在延長生存時間方面都具有重要作用。

中晚期腫瘤患者的免疫狀態紊亂及低下,且腫瘤的發展、預后與免疫功能有密切關系[3]。細胞免疫是抗腫瘤免疫的主力,體液免疫一般起協同作用[4]。機體血液T細胞亞群維持正常的免疫功能,CD3+T細胞代表總T細胞數量(即CD4+與CD8+T細胞總和),CD4+T細胞具有免疫記憶及直接殺傷腫瘤細胞的功能,CD8+T細胞為抑制性T細胞,兩者相互協調、相互制約而共同參與對免疫應答的調節作用[5]。CD4+/CD8+比值保持動態平衡可維持細胞免疫功能穩定,其比值降低表明細胞免疫功能低下。免疫球蛋白識別并特異性結合抗原發揮免疫效應。本研究結果顯示,觀察組在2個周期化療后 CD4+、CD4+/CD8+水平下降(P<0.05),提示化療對機體的T淋巴細胞免疫功能有抑制作用。而觀察組患者化療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較化療前有提高(P<0.05),表明益氣養陰中藥具有改善機體免疫功能作用;另外觀察組免疫球蛋白水平高于對照組(P<0.05),說明益氣養陰中藥能增加機體免疫球蛋白水平。益氣養陰中藥不僅能夠改善細胞免疫功能,而且還能夠提高機體體液免疫功能。

從肺癌病因病機的發展過程來看[6-7],氣陰兩虛證候在中晚期肺癌患者中尤為常見。正虛邪實是肺癌的基本病機,正是由于陰虛、氣陰兩虛、毒瘀互結是肺癌發病的重要機理,因此益氣養陰法是治療中晚期肺癌的首要立法。本研究所選用方藥以益氣養陰為大法,全方共奏益氣養陰潤肺、清熱解毒之功,以益氣養陰為大法,兼以化痰、清熱解毒,力爭扶正祛邪,邪去而不傷正。本研究結果表明,化療同時聯合益氣養陰的中藥治療中晚期肺癌,能夠改善機體免疫功能狀況,提高患者生存質量,減輕化療的不良反應而確保后續治療的順利進行。至于其總生存期有無提高,等待進一步隨訪后的統計結果。

[1]Parkin DM,Bray FB,Pisani P.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2005,55(2):74-108.

[2]Yang L,Parkin DM,Li LD,et al.Estimation and projection of the national profile of canner mortality in China:1991-2005[J].Br J Cancer,2004,90(11):2157-2166.

[3]Lukaszewicz M,Mroczko B,Szmitkski M.Clinical sign if icance of interleukin-6(IL-6)as a prognostic factor of cancer disease[J].PolArch Med Wewn,2007,117(5-6):247-251.

[4]陳慰峰.醫學免疫學[M].北京:人民衛生出版社,2006:220-228.

[5]Wang XY,Kazim L.Immunization with tumor-derived ER chaperone grp170 elicits tumor-specific CD8+T-cell responses and reduces pulmonary metastatic disease[J].Int J Cancer,2003,105(2):226-231.

[6]吳建春,李雁.原發性支氣管肺癌中醫證治規律的研究[J].長春中醫藥大學學報,2011,27(6):930-932.

[7]張霆.肺癌晚期病機演變規律探討[J].吉林中醫藥,2007,27(3):1-2.