因心血管不良反應撤市的藥物情況分析

毛 璐，高 杰（北京積水潭醫院藥劑科，北京 100035）

隨著醫藥科技的發展，新藥不斷開發上市。由于上市前的臨床研究具有很大的局限性，一些發生頻度低的不良反應很難在臨床觀察期間被發現，因此有必要對上市藥品進行上市后再評價，特別對于出現非預期嚴重不良反應的藥品，各國的藥品監管機構會采取撤市、限制使用、警告和修改說明書（標簽）的措施，以保障合理和安全使用。藥源性心血管疾病是藥源性疾病中最常見的表現之一[1]。近年來一些上市后的藥物因為出現心血管系統嚴重不良反應及心血管事件，甚至有致命的風險而撤出市場。本文檢索近年來因引起心血管不良反應而撤市的藥物及其相關信息，總結這些藥物引發心血管不良反應的特點以及后續的監管措施，為新藥開發及臨床合理使用藥物提供借鑒和參考。

1 文獻檢索方法

檢索MEDLINE、“中國期刊全文數據庫”、“中國科技期刊數據庫”、“數字化期刊全文數據庫”，以及美國FDA、國家食品藥品監督管理局（SFDA）等網站，查找相關信息。近年來因引起心血管不良反應而撤市的藥物、上市時間、撤市時間以及在我國的現狀等信息見表1。

表1 因心血管不良反應撤市的藥物情況Tab 1 Withdrawn drugs due to cardiovascular adverse reaction

2 撤市藥物分類

2.1 非甾體抗炎藥

2.1.1 羅非昔布（Rofecoxib）。羅非昔布商品名為Vioxx，是選擇性環氧合酶（COX）-2抑制劑，由Merck ＆ Co公司研發，FDA于1999年5月20日批準上市。導致羅非昔布最終撤市的決定性研究是2000年Merck ＆ Co公司進行的VIGOR試驗，試驗發現，雖然羅非昔布可以減少胃腸道不良反應發生率，但其致心血管風險明顯增高。這一試驗直接證實了羅非昔布有可引起相關心血管的副作用[2]。2004年9月23日FDA發布最新研究結果證實了該公司關于羅非昔布可增加心臟病發作風險的研究結果。同年9月30日Merck ＆ Co公司宣布自愿將羅非昔布在全球范圍內撤回[3]。

2.1.2 伐地昔布（Valdecoxib）。伐地昔布是由Pifzer公司研發的選擇性COX-2抑制劑類非甾體抗炎藥，FDA于2001年11月20日批準該藥物在美國上市，商品名為Bextra。2004年10月美國心臟協會首次提出伐地昔布可引起心血管風險[4]。患者在心臟手術后服用伐地昔布易引起中風和心臟病發作。由于該藥物可能增加心血管事件（如心臟病發作）、中風和嚴重皮膚副作用的風險，FDA于2005年4月7日宣布停止伐地昔布在美國的銷售。

2.2 減肥藥

2.2.1 西布曲明。西布曲明是一種中樞神經抑制劑，具有興奮、抑食等作用。2010年10月8日，美國、加拿大、澳大利亞藥品管理當局分別發布了雅培制藥有限公司自愿撤市西布曲明的信息。此項措施是依據西布曲明心血管終點試驗（SCOUT）的數據，試驗顯示西布曲明組患者相對安慰劑組的主要心血管事件（包括非致死性心肌梗死、非致死性卒中、可復蘇的心臟驟停、心血管死亡）風險增加16%。在試驗結束時（60個月），西布曲明組患者僅比安慰劑組降低較少體質量。FDA得出結論：受試人群使用西布曲明，其心血管事件風險超過其從體質量減少中獲得的效益。

加拿大、澳大利亞同樣基于SCOUT研究結果，采取了暫停和撤市西布曲明的措施。截止到2010年10月20日，雅培公司西布曲明已在全球68個國家暫停或撤市。SFDA于2010年10月30日發布公告停止西布曲明制劑和原料藥在我國的生產、銷售和使用，撤銷其批準證明文件，已上市銷售的藥品由生產企業負責召回銷毀[5]。

2.2.2 芬氟拉明和右芬氟拉明。芬氟拉明和右芬氟拉明（右芬氟拉明為芬氟拉明的活性旋光異構體）為擬交感胺類衍生物。主要作用可能與中樞神經系統的5-羥色胺（5-HT）受體有關，刺激5-HT生成的增加或阻滯其再攝取，也可能與葡萄糖的利用有關，作為食欲抑制劑用于減肥。芬氟拉明和右芬氟拉明分別在1973和1996年被FDA批準上市。由于用藥時間超過3個月，發生原發性肺動脈高壓的風險加大，加上收到用藥后發生心臟瓣膜病的病例報告，1997年9月FDA宣告禁用芬氟拉明和右芬氟拉明。1998年法國施維雅公司在全球范圍內將這2個產品撤市。

20世紀80年代，我國批準鹽酸芬氟拉明在我國上市，截至2009年共有30多家企業持有該藥品的批準文號。右芬氟拉明在國內未上市。SFDA于2009年1月7日發出通知，鑒于使用鹽酸芬氟拉明存在發生心臟瓣膜損害和肺動脈高壓的風險，將鹽酸芬氟拉明（包括原料藥）撤出我國市場；停止鹽酸芬氟拉明的生產（包括原料藥）、銷售和使用，并撤銷該藥品的批準文號[6]。

2.3 抗組胺藥

2.3.1 特非那定（Terfenadin）。特非那定別名：特非那丁[7]。該藥1982年首先在英、法、西德上市。1985年，在美國作為第1個無鎮靜作用的抗阻胺藥物上市。1990年6月，由于一些服用Seldane（在美國上市的商品名）后出現的嚴重室性心律失常的病例，FDA發布了一份警惕特非那定與大環內酯類抗生素和酮康唑之間相互作用的提示報告。1996年7月FDA批準非索非那定在美國上市，它具有和特非那定相同的治療優點，但是卻無心臟毒性，可以和紅霉素及酮康唑合用，肝損害的患者也可使用，與特非那定比較有絕對的優勢。1997年1月FDA建議特非那定撤市[8]之后，特非那定相繼在法國，希臘和盧森堡撤市。

該藥在我國1989年由揚州制藥廠（試字號）上市，之后在我國廣泛使用。在FDA發布特非那定在美國撤市后，1997年4月24日，中國醫學論壇報轉載了FDA的決定，使該藥在中國的銷售受到了影響[9]。截至2011年8月，目前SFDA批準銷售含特非那定成分的藥物共計10個廠家，12個品規，包含普通片劑、分散片劑、膠囊劑、顆粒劑，有20、30、60 mg 3種劑量。沒有含有特非那定的復方制劑被批準上市[10]。

2.3.2 阿司咪唑。該藥作為一種非鎮靜性、長效的H1受體拮抗藥，1983年首先在英國上市，1988年FDA批準在美國上市，臨床上廣泛用于抗過敏治療。與特非那定相似，該藥也是因為心臟毒性反應，引發尖端扭轉型室性心律失常。1992年初，英國藥物安全委員會（CSM）警告使用阿司咪唑不要超過推薦劑量，并且不要與紅霉素和酮康唑合用。由于阿司咪唑誘發心律失常的相對危險率較高，1999年美國強生公司自愿在全球停止生產阿司咪唑。

阿司咪唑于1987年進入我國市場。SFDA于2004年根據西安楊森制藥有限公司申請阿司咪唑片劑修改說明書的申請，批準3 mg片劑上市，修改適應證、用量及藥品說明書相關內容，同時注銷原5 mg及10 mg規格片劑[11]。2007年3月SFDA同意注銷西安楊森制藥有限公司阿司咪唑片的藥品批準證明文件，同時注銷藥品批準文號[12]。

SFDA于2002年[13]和2008年[14]分別發布2次警示藥物相互作用的通訊，文中提到抗過敏藥，如特非那定、阿司咪唑等，與咪唑類抗真菌藥、大環內酯類抗生素（紅霉素等）并用后可發生嚴重心臟毒性，少數人甚至致死。

2.4 胃腸動力藥

2.4.1 西沙必利。西沙必利是一種胃腸動力藥，1988年上市，之后在世界近百個國家廣泛使用。該藥因為會引發嚴重的心率失常包括室顫、尖端扭轉型室速和QT間期延長等，于2000年7月14日在美國停用，同年，英國于7月28日撤銷該藥的生產許可，加拿大于8月7日停用[15]。

我國1994年正式批準進口西沙必利片劑，1995年批準進口西沙必利混懸劑，1996年批準西安楊森制藥有限公司在國內生產片劑。2000年7月SFDA發布通知加強對該藥的管理，停止該藥在零售藥店的銷售，僅供在醫師處方下在醫院藥房發售[16]。目前該藥在我國仍作為處方藥生產和銷售，共有20多個生產廠家進行該藥原料及片劑、膠囊及混懸3種劑型的生產。

2.4.2 替加色羅。馬來酸替加色羅，是一種5-HT4受體部分激動藥，可選擇性與胃腸道內5-HT4受體結合并激活受體。替加色羅通過激活5-HT4受體來促進乙酰膽堿的釋放，進而促進胃腸道的蠕動和分泌。用于女性便秘型腸易激綜合征（IBS-C）患者緩解癥狀的短期治療。

因為一項安全性分析發現使用替加色羅與安慰劑相比，心臟病發作、中風和不穩定心絞痛的發生率增高。2007年3月30日FDA要求諾華公司在美國市場上暫時停止銷售替加色羅。2007年7月27日，FDA發布安全信息：替加色羅可以在企業申請的“治療性臨床試驗”（Treatment IND）方案中繼續使用，用于滿足特定指導原則的女性IBS-C患者及55歲以下的慢性特發性便秘（CIC）患者。

SFDA發布公告，自2007年6月8日起，藥品生產、經營、使用單位應暫停生產、銷售和使用馬來酸替加色羅各類制劑，已上市藥品由生產企業負責收回；暫停馬來酸替加色羅各類制劑的新藥和仿制藥注冊申請的受理，并暫停馬來酸替加色羅各類制劑的審批[17]。但目前尚未撤銷該藥品的生產批準文號。

2.5 其他藥品

2.5.1 右丙氧芬。右丙氧芬是阿片類藥物，用以治療輕到中度疼痛。該藥于1957年在美國首次被批準，以商品名Darvon和Darvocet銷售。

研究表明在推薦的劑量下，右丙氧芬可引起明顯的心電改變，包括PR間期延長、QRS波群加寬、QT間期延長。這些改變在心電圖中可以顯示出來，并可能增加患者出現嚴重心律失常的風險。在推薦劑量下，右丙氧芬的安全性風險大于其治療疼痛的效益。2010年11月19日，根據美國FDA的要求，Xanodyne制藥公司同意將右丙氧芬（商品名：Darvon）及其復方制劑Darvocet（對乙酰氨基酚+右丙氧芬）撤出美國市場。FDA同時要求其他含右丙氧芬的通用名藥生產企業也自愿將該類產品撤出市場。

針對這一藥物，SFDA于2011年1月28日發出通知：要求自2011年7月31日，藥品生產、經營、使用單位應停止生產、銷售和使用含右丙氧芬的藥品制劑，并收回已上市藥品。

2.5.2 培高利特。培高利特為多巴胺受體激動藥，1988年獲FDA批準，由禮來公司上市（商品名：Permax），用于帕金森綜合征的輔助治療，在全世界近50個國家上市。后來發現培高利特存在心臟瓣膜損害的風險。有關心臟瓣膜損害的描述已在2003年加入了美國說明書中，2006年又加入了黑框警告。2007年1月2項發表在《新英格蘭醫學雜志》上的文章進一步證實了培高利特可增加二尖瓣、三尖瓣、主動脈瓣反流的風險。鑒于以上原因，2007年3月29日，FDA發布安全性信息稱由于培高利特可導致患者心臟瓣膜損害，企業自愿將該產品撤出美國市場[18]。此后，韓國、巴林和以色列也相繼從市場上撤出了該產品。SFDA宣布自2008年1月1日，藥品生產、經營、使用單位應停止生產、銷售和使用甲磺酸培高利特制劑；該藥品批準證明文件被撤銷[19]。

2.5.3 氯丁替諾。氯丁替諾為中樞鎮咳藥，用于慢性支氣管炎、肺結核、肺癌及支氣管擴張所致的咳嗽，于1961年上市。2007年8月的一項健康志愿者試驗發現，氯丁替諾的使用會使心臟QT間期延長，并可能導致心律失常。2007年8月31日，勃林格殷格翰公司發布聲明，自愿在全球撤市含鹽酸氯丁替諾（Clobutinol hydrochloride，商品名：Silomat）的產品。該藥在我國未上市。

2.5.4 硫利達嗪（Thioridazine）。硫利達嗪又名甲硫達嗪，是一種吩噻嗪類抗精神病藥，最早由諾華公司以商品名Melleril上市。由于該藥在使用過程中發現心律失常和猝死等嚴重不良反應，其說明書被多次修改；一些國家對該藥也采取了限制性措施，如美國在該產品說明書上加入了黑框警告，英國將此藥作為二線治療藥使用。由于新的抗精神病藥的出現，加之硫利達嗪的嚴重不良反應，諾華公司于2005年6月30日在世界范圍內自愿將此品種的全部規格撤出市場[20]。該藥品目前有國內廠家生產，有原料藥及25、50 mg 2個批準文號。

2.5.5 氟司喹南。氟司喹南具有擴張動脈和靜脈血管作用，臨床上作為常規輔助藥治療心力衰竭。1992年美國FDA批準上市，后經PROFILE試驗發現其使死亡率增加，因此于1993年撤出市場[21]。

2.5.6 恩卡尼。恩卡尼是一種抗心律失常藥，臨床上用于室性心律失常，1986年批準上市。由于會造成致死性心律失常，于1991年宣布撤出市場[22]。

2.5.7 格帕沙星。喹諾酮類抗菌藥，1997年上市，具有廣譜抗菌性。與其他喹諾酮類藥不同的是，該藥在肺和膽汁中濃度高，因此對膽囊炎及膽管炎抗炎活性高。由于上市廣泛應用后出現致死性心律失常，1999年10月廠家宣布從全球撤市[23]。

3 討論

隨著近年來人們對藥品的不良反應研究不斷深入以及各國對藥品上市后監管工作的不斷完善，很多藥物因為臨床使用中觀察到嚴重的不良反應而撤市或限制使用。由于心血管不良反應往往會導致較為嚴重的后果，因此因心血管不良反應而撤市的藥品較多，涉及非甾體抗炎藥、減肥藥、胃腸動力藥、抗組胺藥、抗菌藥等十幾個品種。據不完全統計，在1997－2001從年間美國撤市的藥品約一半原因是心血管系統不良反應嚴重[22]。

3.1 應警惕撤市同類藥物的安全性問題

由于心血管不良反應對患者危害較大，嚴重者可導致死亡，因此有必要引起廣大醫護人員的充分認識和警惕。對于與撤市藥物同類的藥品，我們更應謹慎使用，因為與撤市藥品同類的藥物，同樣可能導致心血管不良反應的發生，只是程度和發生率較撤市品種低。如非鎮靜抗組胺藥，除了特非那定和阿司咪唑外，氯雷他定與西替利嗪同樣收到過嚴重心率失常致死的病例報告[24]，但是其發生頻率較前2種撤市藥物要低。同樣是喹諾酮類抗菌藥物，左氧氟沙星、莫西沙星也有尖端扭轉型室性心率失常的報道。對于需要使用以上藥物的處方醫師，應該在用藥前仔細詢問患者的既往病史，對于有心臟病史，或存在其他高危因素時更應謹慎，應權衡治療獲益與風險。

3.2 加強藥物心血管不良反應的基礎研究

加強對于心血管不良反應的基礎研究，有助于趨利避害，并拓展藥物的新用途。以特非那定為例，經過多年的研究發現，特非那定誘發心律失常的機制和其他能夠引起尖端扭轉型室速的藥物相似，是由于其阻滯了鉀通道[25]。之后不斷有針對該毒性的進一步拓展研究，如：利用特非那定與酮康唑的相互作用引起的心臟毒性制作QT間期延長動物模型的工具藥[26]；由于特非那定可顯著縮短室速持續的時間，研究發現其對氯化鋇致室速的防治作用不低于胺碘酮[27]；還有研究將特非那定進行結構改造，合成了很多種類似物，發現抗組胺作用和hERG活性是平行的[28]。通過特非那定的結構改造和構效研究開發出新的抗心律失常藥物是目前研究的方向。

目前仍有很多藥物（包括已撤市品種）導致心血管不良反應的機制尚不明確，進行這些藥物的基礎研究不僅可以幫助人們認識藥物的不良反應，尋找發生規律，而且可以為藥物開發部門提供研究思路，拓展老藥新用，或在其他新藥開發中避免重蹈覆轍，減少和避免新開發的藥物出現心臟毒性。

3.3 有關部門應完善監管體系的建設

國家藥監部門應該加強上市藥品的監管，完善不良反應的上報體系，減少漏報。通過眾多撤市藥物我們可以看到，即便因為該不良反應撤市的藥品，其心血管不良反應的發生率也很低，這些都是新藥臨床試驗很難發現的。很多藥物的心血管不良反應是經過上市十幾年甚至幾十年的大規模臨床使用，通過不斷上報的散發病例才得以發現和認識的。由于藥品不良反應與藥物的關聯判斷具有時間滯后性，很難通過大規模的隨機對照雙盲研究來獲得試驗數據，因此完善的上報體系，對于相關研究的進行有著重大價值。

通過調查，發現一些在其他國家因為心血管事件撤市的藥物，在我國由于各種原因目前仍有生產和使用，因此提示臨床醫師、藥師應該注意這些可能導致心血管不良反應的藥物，嚴格規范適應證與適用人群、用藥劑量，警惕相互作用，以減少心血管事件的發生。對于藥品監管部門，應該加強藥物的監管與評價工作，對于確實導致嚴重不良反應或風險大于獲益的藥物應及時采取限制使用或撤市等監管措施，以保障臨床用藥安全，降低用藥風險。

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