氨磺必利對精神分裂癥患者心電圖的影響

楊和增 朱華琛 曾 慧 齊立國

目前認為引起QTc間期延長繼發的重要因素包括電解質紊亂和藥物因素。而其中抗精神病藥物是精神科能夠引起QT間期延長的最常見因素，由于有QTc間期延長的不良反應，增加了患者心源性猝死的風險［1］。利培酮是目前臨床上使用非常頻繁的抗精神病藥物;國內外有研究表明利培酮對于QTc間期影響較小［2，3］。氨磺必利由于較好的療效近年來逐漸成為精神科的一線用藥，為研究氨磺必利對QTc間期的影響，本研究采用4周隨機開放對照研究，比較氨磺必利和利培酮的具體延長值，給臨床用藥提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2012年3～12月間本院住院62例精神分裂癥患者，均符合:(1)國際疾病分類法第10版(ICD-10)關于精神分裂癥的診斷標準;(2)年齡為18～60歲;(3)入組前身體健康，無軀體疾病，如心血管疾病、高血壓、胃腸道疾病等;(4)入院前兩周未服用過抗精神病藥物及其他可影響心電圖的藥物，治療過程中不聯用其他抗精神病藥物及其他可能延長QTc間期的藥物如三環類抗抑郁藥物、莫沙必利等;(5)服用藥物治療前心電圖正常;(6)入組前無電解質紊亂;(7)排除對氨磺必利、利培酮過敏者;(8)排除妊娠、計劃妊娠或哺乳期的女性。(9)入組患者家屬均簽署知情同意書。共入組62例患者，其中男31例，女31例;年齡18～55歲，平均(29.33±9.41)歲;病程1～62個月，平均(28.61±13.82)個月。將患者隨機分為兩組。利培酮組口服利培酮片31例，其中男性16例，女性15例，平均年齡(28.58±10.28)歲，氨磺必利組口服氨磺必利31例，其中男性14例，女性17例，平均年齡(30.50 ±9.01)歲;兩組性別經 χ2檢驗、年齡經 t檢驗P＞0.05，差別無統計學意義。氨磺必利低劑量組有13例，其中男性6例，女性7例，平均年齡(25.91±9.09)歲;高劑量組有18例，其中男性10例，女性8例，平均年齡(30.36±8.78)歲;兩組性別經 χ2檢驗、年齡經t檢驗P＞0.05，差別無統計學意義。

1.2 方法 將患者隨機分為兩組。氨磺必利組:給予口服氨磺必利，從200 mg/d開始，1周內根據陰性癥狀或陽性癥狀及不良反應加至400～1 200 mg/d，平均(645.16±246.09)mg/d。睡眠不佳者加服氯硝西泮每晚1次，興奮躁動患者可以聯用氯硝西泮針劑肌注，有錐體外系反應者可用苯海索片;入組后如果有患者進食不好、腹瀉、嘔吐等患者給予補鉀、補液。利培酮組:給予口服利培酮片，從1 mg/d開始，1周內加至4.0 ～6.0 mg/d，平均(4.84 ±0.78)mg/d。氨磺必利使用劑量≤400 mg為低劑量組，使用劑量＞400 mg＜1 200 mg的為高劑量組。

在服藥前、服藥后4周，共進行2次上午靜息時心電圖檢查及晨起時抽血查電解質，記錄QTc間期及電解質。因QT間期隨心率而變化，故用QTc間期，QTc=QT/R-R(R-R為兩個R波間的長度)。QTc間期范圍以男性＞450 ms為延長，女性＞470 ms為延長。

1.3 統計學方法 使用SPSS13.0錄入數據建立數據庫，計量資料符合正態分布的采用t檢驗。計數資料采用對非參數檢驗中的χ2檢驗，因n＜40，故采用Fish精確分析。

2 結果

2.1 治療前后電解質變化情況 氨磺必利組與利培酮組兩組治療前后及兩組之間的鈉、鉀、氯差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 氨磺必利組及利培酮組治療前后的電解質變化(mmol/L)

2.2 治療4周后心電圖變化

2.2.1 治療后心電圖異常發生率 治療后心電圖出現QTc間期延長的，氨磺必利組2例，利培酮組0例，QTc間期延長發生率兩組差異無統計學意義(χ2=2.07，P=0.49)。

2.2.2 QTc間期延長值 QTc間期氨磺必利組治療后較治療前延長具有統計學意義(P＜0.05)，利培酮組治療后較治療前延長無統計學意義(P＞0.05)，且氨磺必利組治療后QTc間期大于利培酮組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 氨磺必利組與利培酮組治療前后的QTc間期變化(ms)

2.2.3 QTc間期與氨磺必利劑量的關系 氨磺必利高劑量組治療后QTc間期的延長有統計學意義(P＜0.05)，而低劑量組治療后的延長無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 氨磺必利低劑量組與高劑量組治療前后QTc間期變化(ms)

3 討論

精神科住院患者的猝死報道不少，多與抗精神病藥物治療有關。目前較多研究［4～7］報道在精神病患者猝死中以心源性猝死為主，且多認為與QT間期延長綜合征相關。抗精神病藥物由于α受體的阻滯作用、奎尼丁樣的作用以及通過影響鉀離子通道引起心肌復極化障礙的作用［8］，可引起QTc間期延長，出現尖端扭轉型室速(TdP)，從而導致猝死。

抗精神病藥物引起QTc間期延長的發生率，國外Heckers等［9］報道，甲硫達嗪為 30%，齊哌西酮為21%，喹硫平為11%，而利培酮、奧氮平和氟哌啶醇僅4%，尚未有氨磺必利的發生率報道，目前多為氨磺必利引起QTc間期延長的案例分析報道［10～12］。國內研究［2，13］顯示氨磺必利 QTc 間期延長的發生率為5.56%～5.88%，本研究發現患者使用氨磺必利時出現長QT間期綜合征的比率為6.45%，與國內差別不大。

需要關注的是，本研究中有2例患者氨磺必利用至1 000～1 200 mg時，出現QTc間期延長綜合征，減為800 mg后能恢復正常，可見氨磺必利高劑量時引起的QTc間期延長為可逆性的變化;這與國外相關研究［10～14］結果基本一致。提示QTc間期延長與氨磺必利的劑量高有關，減量后可以恢復正常。并且國外研究［10～12］發現使用超劑量時容易出現TdP，目前本研究尚未有非常高劑量并出現嚴重心律失常的病例。提示較大量時，容易出現QTc間期延長甚至TdP的情況，需要及時復查心電圖，并及時減藥。

本研究排除電解質紊亂及其他藥物引起QTc間期延長的可能后，發現氨磺必利組治療后的QTc間期大于治療前，也明顯大于利培酮組治療后的QTc間期。表明氨磺必利能引起QTc間期延長，提示了氨磺必利對心血管系統不良反應方面的安全性小于利培酮。但目前關于氨磺必利對QTc間期影響僅有兩項研究［2，15］，且研究提示氨磺必利引起 QTc間期延長的幅度小于利培酮。

關于QTc間期在抗精神病藥物治療前后差值的研究中，Haddad PM［3］研究報道甲硫噠嗪延長 35.8 ms，齊拉西酮延長 20.6 ms，喹硫平延長 14.5 ms，利培酮延長 10.0 ms，奧氮平延長 6.4 ms，氟哌啶醇延長4.7 ms。國內外僅有 Agelink MW［15］報道氨磺必利前后差值為-5.9 ms，即為QTc間期縮短了，但該研究并沒有說明氨磺必利治療前后差值的統計學意義。本研究氨磺必利的 QTc間期平均延長值為14.30 ms，與Haddad PM研究中喹硫平的QTc間期延長值相似。

可以看出，本研究的QTc間期延長發生率與國內研究相似，而延長的幅度與國外部分研究不同。分析原因:(1)氨磺必利QTc間期延長與高劑量:各研究劑量可能存在差異，本研究氨磺必利劑量偏大(400～800 mg)，國內外研究［2，13］較多使用在100 ～800 mg;雖然氨磺必利不具備抗α腎上腺素能受體及抗膽堿能受體，對心臟的影響應該比較小，但由于劑量較大時，仍可以出現心臟的傳導阻滯，從而出現QTc間期延長，過量時可以出現顯著的QTc間期延長，導致出現TdP 而致死［10～12，16］;(2)由于代謝的差異造成患者體內的血藥濃度的不同，引起QTc間期的延長不同;(3)另外延長值不同，跟測量方法不同也有很大相關［17］。

總之，氨磺必利對QTc間期影響不小，劑量大時容易出現QTc間期延長，使用期間需注意定期監測心電圖，特別是QTc間期，如果同時有QTc間期延長及心動過緩，應警惕TdP的發生，及時調整用藥從而防止猝死的發生。

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