新型非典型抗精神病藥物聯苯蘆諾及其臨床應用*

翟金國 高 燕 趙靖平

非典型抗精神病藥(atypical antipsychotics)與傳統抗精神病藥(traditonal antipsychotics)相比，與多巴胺(dopamine)D2受體的親和力相對較低，而對5-羥色胺(5-HT)受體(5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6和5-HT7)和去甲腎上腺素(noradrenaline，NE)受體(α1和α2)的親和力相對較高，對陽性癥狀、陰性癥狀、認知缺陷癥狀和情感癥狀均有效，較少的錐體外系綜合征(extrapyramidal syndrome，EPS)和泌乳素升高相關不良反應，被越來越廣泛地用于精神分裂癥(schizophrenia)的治療［1，2］。目前大部分國家的治療指南都把非典型抗精神病藥推薦為治療精神分裂癥的一線用藥(氯氮平除外)。

1 非典型抗精神病藥的“非典型特征”

傳統抗精神病藥以D2受體拮抗為主要藥理學特性，產生抗精神病作用的同時也產生多種不良反應，如錐體外系不良反應、泌乳素升高相關不良反應等，以及對去甲腎上腺素受體、毒蕈堿(muscarine，M)受體、組胺(histamine，H)受體的阻斷作用發生與之相關的不良反應，如直立性低血壓、口干、過度鎮靜等［2］。

從受體藥理學的角度來講，非典型抗精神病藥的藥理學和臨床特征與傳統抗精神病藥迥然不同，這類藥物的“非典型性”主要體現在4個方面:(1)5-HT和DA拮抗劑(serotonin and dopamine antagnists，SDAs);(2)5-HT受體部分激動劑;(3)可以快速解離的D2受體拮抗劑;(4)DA受體部分激動劑(dopamine partial agonists，DPAs)，或者說 DA 系統穩定劑［3］。

很多非典型抗精神病藥是5-HT2A和D2受體拮抗劑(SDAs)，特別是對5-HT2A受體的拮抗作用至關重要。5-HT2A受體是DA釋放的“抑制劑”。5-HT2A受體拮抗作用可以導致某些腦區，如前額葉皮質DA的釋放，該假說認為就是這些藥物具有非典型臨床特征而區別于傳統抗精神病藥的藥理學作用，也就是“EPS發生率低”以及“對陰性癥狀有效”的解釋之一。阻斷5-HT2A受體后，5-HT2A受體對DA釋放的“抑制作用”被解除，切斷了這種“抑制”鏈條，導致DA神經元的脫抑制，刺激了DA的釋放，緩解陰性癥狀和認知癥狀等［3］。利培酮(risperidone)、帕利哌酮(paliperidone)、齊哌西酮(ziprasidone)、舍吲哚(sertindole)、哌羅匹隆(perospirone)等藥物均屬于SDAs藥物，是代表性的SDAs藥物。氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、佐替平(zotepine)等均屬于多受體作用的藥物(multi-acting receptor targeted agents，MARTAs)，但也具備SDAs類藥物的受體藥理學特征。

除了5-HT2A受體與DA的釋放有密切關系外，5-HT1A受體也影響DA的釋放。5-HT1A受體是DA釋放的“催化劑”。5-HT1A受體是如何刺激DA釋放的?位于5-HT神經元的胞體-樹突區域的5-HT1A受體是一種自身受體，起到抑制5-HT釋放的作用，當使用5-HT1A受體激動劑如聯苯蘆諾時，5-HT1A受體激動時，能夠抑制5-HT的釋放，DA神經元上的突觸后5-HT2A受體便不能被激活，也就是說5-HT2A受體的抑制作用被解除了，DA神經元便失去了通過5-HT2A受體介導的抑制作用，DA釋放增加，因此說，突觸前胞體-樹突型5-HT1A自身受體是DA釋放的“催化劑”［3］。

傳統抗精神病藥物與D2受體緊密結合，長期占據受體的結果除了改善陽性癥狀之外，還出現錐體外系不良反應。相反，非典型抗精神病藥物除了具有5-HT2A受體拮抗作用，還具有與D2受體快速解離的能力，與D2受體的結合是疏松的，這種結合方式足以達到抗精神病作用，又不產生錐體外系不良反應、泌乳素升高以及加重陰性癥狀［3］。

DA受體部分激動劑(DPAs)與D2受體的結合既不像傳統抗精神病藥那樣完全拮抗，也不像D2受體激動劑或DA本身那樣完全興奮，DPAs的作用介于二者之間。

2 聯苯蘆諾的藥理學機制

聯苯蘆諾(bifeprunox)屬于新型的非典型抗精神病藥物，在非典型抗精神病藥物當中又具有非典型特征，或者說是“非典型的”非典型抗精神病藥，對多巴胺D2和5-HT1A受體具有部分激動作用，對5-HT2A、5-HT2C、H1、M1、α1和 α2受體幾乎沒有親和力［4］。

聯苯蘆諾是一種具有多巴胺D2和5-HT1A受體部分激動作用的藥物。化學名:甲磺酸7-［4-(聯苯基-3-甲基)哌嗪-1-基］苯惡唑-2(3H)-酮，英文名:7-［4-［(3-phenylphenyl)-methyl］iperazin-1-yl］-3H-benzooxazol-2-one methanesulfonate。化學結構式見圖 1［4］。

圖1 聯苯蘆諾的化學結構式

動物實驗研究表明，聯苯蘆諾具有DA部分激動作用。與傳統的多巴胺激動劑相比，部分激動劑內在活性較低，它能夠根據周圍神經遞質濃度的不同，發揮截然相反的“雙向調節”作用［5］。當中樞神經系統內DA處于高水平時，DA部分激動劑可以作為拮抗劑發揮拮抗作用。反之，當中樞神經系統內DA機能相對不足時，它又能夠成為有效的DA受體激動劑來提高多巴胺功能水平［6，7］。對中國倉鼠卵巢細胞和大鼠紋狀體研究發現，當內源性DA增強較低時能導致聯苯蘆諾對DA受體的部分激動作用［8］。與此相反，當存在D2受體完全激動劑時，或內源性DA較高時，聯苯蘆諾表現為功能拮抗［5，9］。結果表明，聯苯蘆諾在不同的腦區表現為不同的抗精神病作用，在前額葉皮質區表現為激動作用，在有的腦區，如伏隔核表現為拮抗作用，在精神分裂癥的伏隔核區被認為存在DA能轉運增加［4］。

Lost in Translation是在2003年上映的一部好萊塢電影，曾經獲得2004年的最佳原創劇本獎，國內翻譯為《迷失東京》。該論文以日本動畫片制造商在美國主張著作人格權的案件為引子，分析著作人格權保護的法經濟學基礎。標題非常巧妙地仿擬這一電影，意圖在于說明，大陸法國家中的著作人格權制度在移植到英美法律中去的時候可能發生的沖突與困境。

大鼠進行的動物實驗結果顯示，在大鼠活體內聯苯蘆諾可以引起D2受體占有率接近最大程度時引起條件回避反應(conditioned avoidance response，CAR)抑制，與傳統抗精神病藥不同，這種抑制具有劑量相關性，預測聯苯蘆諾在劑量≥10 mg產生臨床效應，該劑量D2受體占有率可超過90%［10～12］。曾經有人采用正電子發射斷層掃描(positron emission tomography，PET)對人類D2受體占有率進行研究，D2受體占有率也具有劑量相關性，當聯苯蘆諾劑量≥10 mg時，D2受體占有率在90%，處于一個平臺期［4，9］。見圖2。

圖2 服用聯苯蘆諾2 h血漿濃度與尾狀核D2受體占有率的關系

聯苯蘆諾對5-HT1A受體具有部分激動作用，對5-HT1A受體有著中度到高度的內在活性以及較高的親和力。尸體解剖研究發現，精神分裂癥患者前額皮質及其他部分腦區5-HT1A受體水平發生了上調，并認為這種上調可能是機體對這些腦區內5-HT系統功能不足的一種適應性反應。5-HT在額葉皮質對錐體神經元具有調節作用，并影響谷氨酸釋放，其功能低下與精神分裂癥陰性癥狀的產生密切相關。5-HT1A受體激動劑的抗精神病藥物作用有賴于其對5-HT1A/D2受體的親和力，以及對 5-HT1A受體的激動作用［13，14］。因此，聯苯蘆諾的5-HT1A受體激動作用使得其能改善精神分裂癥陰性癥狀、認知癥狀和情感癥狀。

聯苯蘆諾除對D2和5-HT1A親和力較高外，對于多巴胺 D3和 D4受體也具有較高的親和力［3，4，6］。近年來研究發現，D3、D4受體與精神癥狀的產生存在著密切聯系。D3受體參與了調節多巴胺能系統對思維和情緒的控制，被認為與精神分裂癥的發病機制及抗精神病藥的抗精神病作用相關。而多巴胺D4受體主要分布在與精神分裂癥發病相關的額葉皮質，且精神分裂癥患者腦組織中D4受體密度明顯增高［4］。聯苯蘆諾對D3、D4受體的作用也有助于改善精神分裂癥的有關癥狀。

聯苯蘆諾對去甲腎上腺素(noradrenaline，NE)受體、毒蕈堿(muscarine，M)受體親和力極低，對5-HT2A、5-HT2C受體、組胺(histamine，H)受體沒有顯著的作用［3，4，6］。對上述受體的親和力低或缺乏，使聯苯蘆諾具有較少的與這些受體相關的不良反應。如直立性低血壓、心律異常、中樞及外周抗膽堿能不良反應、過度鎮靜作用等。H1和5-HT2C受體與抗精神病藥引起體質量增加有著密切的聯系［3］，對此類受體具有作用的抗精神病藥物可導致體質量增加、肥胖，出現血糖異常或糖尿病等代謝綜合征［4，15］。聯苯蘆諾對該受體幾乎沒有親和力，不會引起體質量增加及代謝異常［4，15］。

3 聯苯蘆諾的臨床應用

聯苯蘆諾的藥理機制決定了該藥對精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀、認知癥狀、情感癥狀均有治療作用。作為治療精神分裂癥和雙相障礙的藥物開展或正在開展一系列的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究。

下面幾個臨床試驗證實了聯苯蘆諾的療效和安全性。Casey［16］及其同事進行了1項為期6周的隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心研究，589例急性惡化的精神分裂癥患者作為研究對象。觀察聯苯蘆諾5 mg/d、10 mg/d、20 mg/d 3種不同固定劑量的療效、安全性和耐受性，與利培酮6 mg/d和安慰劑對照。以陽性和陰性綜合征量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)及其分量表(PANSS-BPRS，PANSS-P，PANSS-N，PANSS-G)、臨床療效總評量表(clinical global impression，CGI)評分的變化評定療效。通過監測不良事件、錐體外系癥狀(extrapyramidal symptoms，EPS)、ECG、泌乳素水平、體質量及其他實驗室指標評價安全性和耐受性。研究結果顯示，聯苯蘆諾20 mg/d和安慰劑比較，在基線評分無差異的條件下，6周研究結束時無論是PANSS總分，還是陽性癥狀量表分、陰性癥狀量表分、一般精神病理量表評分改變均有統計學意義。20 mg/d聯苯蘆諾組和安慰劑組PANSS總分分別降低 11.3 分和 5.3 分(P=0.031)，5 mg/d、10 mg/d聯苯蘆諾組PANSS總分分別評價降低9.7分和5.0分，但與安慰劑組比較差異均無統計學意義 (P=0.128，P=1.000)。20 mg/d 聯苯蘆諾組也使 PANSS陽性癥狀亞量表分和陰性癥狀亞量表分顯著降低，與安慰劑組比較差異均有統計學意義(P=0.037，P=0.026)。利培酮組PANSS總分降低15.7分，與安慰劑組比較差異有統計學意義(P＜0.0001)。與基線比較，患者在研究結束時的CGI-嚴重程度(CGI-S)和總體改善(CGI-I)也有統計學意義，而且與安慰劑組比較其治療效果在最初第1周就顯示出來，說明聯苯蘆諾的起效速度較快。研究認為聯苯蘆諾對于急性惡化的精神分裂癥具有較好的治療效果，而20 mg/d則可能是其最低有效劑量。研究者認為，20 mg/d聯苯蘆諾能夠改善急性惡化的精神分裂癥的癥狀，安全性和耐受性良好。

Rapaport［17］和他的同事進行了1項相似的研究，評價了聯苯蘆諾的療效。聯苯蘆諾劑量為30 mg/d或40 mg/d，與利培酮和安慰劑對照。治療前后30 mg/d劑量的聯苯蘆諾組與安慰劑組PANSS總分分別降低13.5分和7.7分，差異具有統計學意義(P=0.020)。治療前后40 mg/d劑量的聯苯蘆諾組PANSS總分降低10.3分，40 mg/d劑量聯苯蘆諾組與安慰劑組PANSS總分降低差異無統計學意義(P=0.156)。

Barbato［18］和他的同事采用與前面研究相似的設計，但采用的聯苯蘆諾劑量為20 mg/d和30 mg/d，與奧氮平和安慰劑比較，奧氮平的劑量為15 mg/d，PANSS總分變化20 mg/d和30 mg/d聯苯蘆諾組與安慰劑組比較差異均無統計學意義，但是奧氮平組與安慰劑組比較差異存在統計學意義。

為了評價聯苯蘆諾的長期療效，Bourin等［19］進行了1項為期6個月的隨機、雙盲、安慰劑平行對照研究。精神分裂癥患者接受20 mg/d或30 mg/d的固定劑量的聯苯蘆諾或安慰劑治療。主要的療效觀察指標為從隨機入組到疾病惡化之間的時間。惡化的標準為CGI-I評分≥5或PANSS條目P7敵對性(hostility)和/或條目G8不合作(uncooperativeness)評分≥5，癥狀需持續2 d以上;或PANSS總分比基線增加≥20%。其他的療效和安全性評價指標與上面的研究設計相似。結果顯示，20 mg/d或30 mg/d聯苯蘆諾組惡化前的時間均顯著長于安慰劑組(P=0.008和P=0.006)。3組中出現惡化的比例分別為40.5% 、38.4% 和59.0%。安慰劑組惡化的危險度是藥物組的1.5倍。

4 聯苯蘆諾的安全性

Casey等［16］進行的研究聯苯蘆諾組和安慰劑組因不良反應導致的脫落率接近，導致的運動障礙相似。5 mg/d、10 mg/d、20 mg/d 3種劑量的聯苯蘆諾治療過程中均與體質量減輕、總膽固醇及甘油三酯降低、泌乳素水平下降顯著相關。研究者認為聯苯蘆諾安全性和耐受性良好。

Rapaport［17］和他的同事進行的研究，評價了聯苯蘆諾療效的同時還評價了其安全性。30 mg/d和40 mg/d劑量聯苯蘆諾常見的不良反應為胃腸道反應，如便秘 (13%)、消化不良 (11%)、惡心(18%)、嘔吐(12%)和頭暈(8%)。聯苯蘆諾比安慰劑組體質量減輕更常見。30 mg/d和40 mg/d聯苯蘆諾均可引起空腹膽固醇、甘油三酯、血糖水平下降。兩種劑量的聯苯蘆諾與利培酮比較EPS發生率均較低。

Barbato等［18］采用 20 mg/d和 30 mg/d劑量聯苯蘆諾，與15 mg/d奧氮平和安慰劑比較，臨床療效聯苯蘆諾未顯示出優勢，不同的是聯苯蘆諾在安全性方面比奧氮平存在優勢。治療6周后，20 mg/d和30 mg/d劑量的聯苯蘆諾和安慰劑分別使體質量平均減輕1.05 kg、0.5 kg 和 0.59 kg，然而奧氮平導致體質量增加0.26 kg，與安慰劑比較差異存在統計學意義(P＜0.0001)。各組引起的運動相關的不良反應及心電圖的變化相似。兩種劑量的聯苯蘆諾引起泌乳素水平下降與安慰劑比較差異均存在統計學意義(P=0.0001)，而奧氮平引起的泌乳素水平升高與基線比較無統計學意義。

Bourin等［19］進行的為期6個月的隨機、雙盲、安慰劑平行對照研究除了評價聯苯蘆諾的長期療效，還評價了其安全性。精神分裂癥患者接受20 mg/d或30 mg/d的固定劑量的聯苯蘆諾或安慰劑治療。結果顯示3組不良反應的發生率分別為72.3%、83.1%和57.8%，運動相關不良反應的發生率分別為10%、15%和4%。Barnes靜坐不能評定量表(Barnes akathisia rating scale，BARS)、Simpson-Angus 量 表(Simpson-Angus scale，SAS)和不自主運動量表(abnormal involuntary movement scale，AIMS)總分與基線比較無顯著的變化。30 mg/d聯苯蘆諾組體質量降低(P=0.027)和甘油三酯水平下降(P=0.006)與安慰劑組比較有統計學意義，20 mg/d劑量組安全性指標與安慰劑組比較無統計學意義。EEG變化各組之間差異無統計學意義。

De Vries等［20］應用PET對6名健康男性志愿者測定D2受體的占有率。采用單劑量10 mg Bifeprunox 2 h后，D2受體占有率為90%，24 h后為79%，D2受體占有率與劑量相關，0.25 mg、2 mg、20 mg 的占有率分別為 13%、46%、90%。本項研究顯示，使用Bifeprunox后可使催乳素水平降低，沒有出現有意義的ECG、生命體征和實驗室指標改變。

為了評價聯苯蘆諾代謝方面的不良反應，Shapira［21］對現有文獻進行了薈萃分析，得出結論，聯苯蘆諾主要的不良反應為體質量減輕、總膽固醇和甘油三酯水平的下降及對血糖的輕微影響。

5 小結

聯苯蘆諾是一種新型非典型抗精神病藥物，與利培酮等SDAs類藥物相比具有獨特的藥理學特征，被稱為“第三代抗精神病藥物”，也代表了抗精神病藥的發展方向。聯苯蘆諾對多巴胺D2和5-HT1A受體具有獨特的部分激動作用，除了能有效改善患者的陽性癥狀，同時對精神分裂癥陰性癥狀和認知功能損害也有較好的治療效果。對 5-HT2A、5-HT2C、H1、M1、α1和 α2受體幾乎沒有親和力，與上述受體相關的不良反應相對較少，特別是降低了傳統抗精神病藥物難以克服的EPS、藥源性高泌乳素血癥和代謝綜合征等問題，提高了治療的安全性和耐受性，提高了精神分裂癥患者長期治療過程中的生活質量。此外，聯苯蘆諾對于雙相情感障礙也有潛在的治療作用，是一種有較好應用前景的藥物。

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