吉西他濱聯合奈達鉑雙周方案治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

陳 楠 林 忠 呂維澤

1.中山大學附屬第五醫院腫瘤化療科，廣東中山 528400；2.中山大學附屬第五醫院腫瘤化療科，廣東中山 528400；3.中山大學附屬第五醫院腫瘤化療科，廣東中山 528400

目前肺癌的發病率和死亡率不斷攀升，成為世界上公認的最具挑戰性的腫瘤。其中非小細胞肺癌 （Non-small Cell Lung cancer,NSCLC）約占所有肺癌的85%，因其惡性程度高、發展迅速，約40%的NSCLC患者確診時已屬晚期或局部晚期。就診患者中有相當一部分體力狀態差，難以接受標準化療劑量，且靶向治療藥物價格昂貴，大多數患者經濟無法承受。目前尋找低毒高效經濟的化療方案成為臨床關注的內容。為觀察吉西他濱聯合奈達鉑雙周方案治療晚期體力狀態較差的非小細胞肺癌（NSCLC） 的近期療效和不良反應，2011年9月—2013年7月該院探索應用吉西他濱聯合奈達鉑雙周方案治療晚期（ⅢB-Ⅳ期，ECOG PS評分=2,3）NSCLC患者26例，取得了較好的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取晚期非小細胞肺癌患者26例為研究對象。所有患者均經病理證實，治療前簽署知情同意書。其中，男20例，女6例。中位年齡60歲（35～78歲）；鱗癌13例，腺癌13例；TNM分期：ⅢB期3例，Ⅳ期23例；肝轉移4例，骨轉移7例，腦轉移3例，遠處淋巴結轉移4例，惡性胸腔積液6例，雙肺多發轉移8例。初治的患者有19例，復治的7例（均未接受過吉西他濱和奈達鉑）。所有患者符合以下條件：體力狀態ECOG PS評分=2或3；血常規WBC＞3×109/L,PLT >80×109/L。肝腎功、心電圖：無明顯異常。

1.2 治療方法

吉西他濱（澤菲）1 000 mg/m2,30 min 內靜脈滴注完畢，聯合奈達鉑50 mg/m2，靜脈滴注2 h，均在第1、14 天靜脈滴注。每4周為1個療程。用藥前常規靜脈滴注5-HT 受體拮抗劑止嘔。奈達鉑使用前常規給予地塞米松10 mg 預防過敏。奈達鉑當天使用時需水化至少1 500 mL 以上液體量。

1.3 療效及毒性評價

根據RECIST 實體瘤療效評價標準,每2個療程后根據體格檢查和CT 結果進行近期療效評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。客觀緩解率包括至少相隔4 周確認的CR 及PR。有效率為（CR+PR）的病例數占全部可評價療效病例的百分數。疾病控制率為（CR+PR+SD）的病例數占全部可評價療效病例的百分數。不良反應按毒性分級 （WHO 標準）評價，分別觀察血常規中三系的變化，以及惡心/嘔吐、皮疹等過敏反應,肝、腎功能損害等不良反應。化療期間每周復查1次血常規，每療程化療前復查肝腎功及心電圖。

2 結果

2.1 近期療效

所有患者均接受了2個或2個以上療程的化療，共計完成了88個療程的化療，平均每例患者為3個療程（2～6）個療程。初治的19例患者中，完全緩解0例，部分緩解7例，穩定8例，進展4例，有效率（CR+PR）36.8%，疾病控制率（CR+PR+SD）78.9%。復治的7例患者中，完全緩解0例，部分緩解1例，穩定2例，進展4例，有效率（CR+PR）14.2%，疾病控制率42.8%。

2.2 疾病進展時間

隨訪3～20個月，疾病進展時間為1～12月，初治的患者中位疾病進展時間為6個月，復治的患者中位疾病進展時間為3個月。

2.3 不良反應

主要不良反應為骨髓抑制，以血小板和白細胞減少為主。見表1。

表1 吉西他濱聯合奈達鉑雙周方案治療晚期NSCLC患者的毒性反應

3 討論

自2000年公布的ECOG1594 研究[2]提出了鉑類和三代新藥（如吉西他濱） 組成的兩藥方案成為晚期NSCLC 一線治療的標準化療方案，客觀緩解率為19%。吉西他濱屬于周期特異性藥物,主要作用于DNA 合成期,其化學結構與抗代謝藥阿糖胞苷類似,在體內通過脫氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化,成為其活性形式二磷酸和三磷酸雙氟胞苷,導致DNA 合成終止,從而抑制腫瘤細胞的生長。奈達鉑是2001年在我國上市的第2代有機鉑類細胞毒藥物，和傳統順鉑、卡鉑無完全交叉耐藥，可作為傳統鉑類治療后復發的新選擇。

Shirai T 等[3]進行的Ⅱ期臨床研究發現對初治的NSLCL 患者采用吉西他濱(1000 mg/m2第1，8 天) 聯合奈達鉑（100 mg/m2第1天）3 周方案，有效率為30.3%,中位生存時間為9個月，但血液學副作用較大，Ⅲ度和Ⅳ度血小板和中性粒細胞減少發生率分別為56%和62%。但對于大多數晚期NSCLC患者體力狀態較差，難以耐受3 周方案標準劑量，倘若僅使用單藥治療療效有限。國外有學者[4]曾對PS=2 分的初治NSCLC患者進行前瞻性的Ⅱ期臨床研究發現單藥吉西他濱的疾病控制率為25%，中位生存時間為4.8個月。該研究回顧性分析的26例患者PS=2或3分。通過劑量調整采用雙周方案代替標準的3 周方案，初治的患者有效率可達36.8%，復治患者盡管反復接受多療程化療，但仍有43%的疾病控制率，療效令人滿意。而且骨髓抑制相對較輕，Ⅲ度和Ⅳ度血小板和白細胞下降的發生率為19.2%和11.5%。由于化療第1天只給予半量的吉西他濱和奈達鉑，一旦出現白細胞和血小板減少可及時給予重組人粒細胞集落刺激因子和重組人白介素-11 等，血象可很快恢復，因而降低了Ⅳ度骨髓抑制的發生率。該研究中非血液學毒性常見的是皮膚過敏反應，多與吉西他濱有關，經抗過敏處理后1 周內可完全恢復。該研究有1例發生胸悶、呼吸困難的變態反應，考慮與奈達鉑有關，經過激素等抗過敏處理后可恢復，后終止治療。胃腸道及腎毒性也較輕。患者的耐受性和依從性較好。

綜上，該研究發現吉西他濱聯合奈達鉑雙周方案治療晚期NSCLC 的有效率和疾病控制率與目前晚期NSCLC 常用的一線標準化療方案有效率相當。該研究采用吉西他濱聯合奈達鉑雙周方案代替標準的3 周方案，療效較好，毒副作用較輕，尤其適合高齡的，體質差的晚期NSCLC患者，可保證患者的生活質量。但該研究病例數較少，需擴大病例數，對于體力狀態較差的患者值得臨床進一步觀察和應用。

[1]Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2012[J].CA Cancer J Clin.,2012,62(1):10-29.

[2]Schiller JH,Harrington D,Belani CP,et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer[J].The New England Journal of Medicine,2002,10(2):92-98.

[3]Shirai T,Hirose T,Noda M,et al.Phase II study of the combination of gemcitabine and nedaplatin for advanced non-small-cell lung cancer[J].Lung Cancer,2006,52(2):181-187.

[4]Kosmidis PA,Dimopoulos MA,Syrigos K,et al.Gemcitabine versus gemcitabine-carboplatin for patients with advanced non-small cell lung cancer and a performance status of 2:a prospective randomized phase II study of the Hellenic Cooperative Oncology Group[J].J Thorac Oncol,2007,2(2):135-140.