阿洛西林鈉制備工藝研究

柳全文（新華制藥（高密）有限公司）

阿洛西林鈉，別名苯咪唑青霉素，系半合成類酰脲類的青霉素試劑，由英國首次合成，并陸續在美國、英國及日本、德國等國家得到臨床應用， 阿洛西林鈉對于陰性菌和格蘭陽性菌的抗菌作用值得關注，特別是對于銅綠假單胞菌更是抗菌效果顯著。

一、傳統阿洛西林鈉制備工藝介紹

通常來講， 對于此類藥物的制備是采取凍干法相關工藝所進行的工業生產，溶媒法所產出的試劑純度高，高聚物含量相對較少， 能夠降低患者的過敏率等， 因此受到了廣泛的應用。Disselnkotter 等學者對溶媒法曾經有所報道[1]，他們用水浸濕阿洛西林，將溶液放入二甲基甲酰胺中施以冰水浴，待幾分鐘后，將異辛酸鈉的甲醇乙醚溶液逐滴加入其中， 并同時降溫到零下20℃， 將相當于40 倍體積阿洛西林甲醇和乙醚混合溶液加入其中，待阿洛西林鈉出現細微顆粒沉淀后，將其過濾，將沉淀顆粒用無水乙醚進行洗滌。 此工藝采用甲醇及乙醚量很大，回收精餾較難，使得工業生產的安全性、可靠性及職業防護很難的得到保證，同時成本也相對較高。 因此，我們在此文中對新型的溶媒工藝進行相關的介紹。

二、制備阿洛西林鈉的新型溶媒工藝介紹

1、選擇溶媒

對于β－內酰胺類抗生素的制備工藝可以分為兩步來進行[2]： 首先， 將酸與有機胺反應制得的銨鹽或單純酸溶解于溶媒中；其次，將準備好的成鹽劑，如異辛酸鈉向上述溶液中加入，使兩者反應完全生成沉淀，最終將沉淀析出得到鈉鹽。

按照上述制備路線，首先要將合適的溶媒種類確定，注意溶媒的選擇要按照這樣的原則：一、能夠對阿洛西林及其銨鹽溶解性良好；二、盡可能對阿洛西林鈉鹽具有較小的溶解度，從而保障產出率。 針對這一原則，需要對常規的溶媒做定性篩選試驗，溶解度各異的溶媒比較結果如表1。

通過上述表格可看出， 阿洛西林及其鈉鹽在水中的溶解度較好。 但總體來說，溶媒均不符合上述的要求，這就表明兩步成鹽并不容易。 另有研究表明[3]，當將一定濃度的阿洛西林水溶液在35℃、5.5PH 的酸堿度時， 在50h 內溶解度不超過10%。 而PH7.5，溫度為0℃－5℃時，在2h 之內溶解度小于5%，這就說明，當選用水作溶媒時，溫度要控制在0℃－5℃。

表1 溶媒的溶解性對比表

2、選擇成鹽劑

將碳酸氫鈉、氫氧化鈉、異辛酸鈉及乙酸鈉等成鹽劑分別在水中與阿洛西林反應， 對其反應結果進行觀測和分析， 可以看出：阿洛西林幾乎不與乙酸鈉反應；由于氫氧化鈉的堿性很強，所得反應物的酸堿值則太高，反應后溶液容易發黃變色，反應物產出率較低，因此工藝過程較難控制；另外，1：1.5 比例的阿洛西林和異辛酸鈉能相互溶解，但一周后溶液渾濁出現乳濁現象；只有碳酸氫鈉所制成品穩定性好。 因此，成鹽劑選碳酸氫鈉。

3、溶解條件的選擇

為保證阿洛西林能夠與碳酸氫鈉反應充分， 且盡量減少用水量，經過反復實驗，我們采用如下溶解條件：取碳酸氫鈉3. 64g于40ml 水中充分溶解，配好碳酸氫鈉溶液，后將20g 阿洛西林50ml 丙酮與20ml 水的溶液中，經攪拌混合均勻后，逐滴將碳酸氫鈉溶液加入，待反應完全后(約15min)，可以看到溶液澄清透明。

4、選擇結晶溶媒及其用量的確定

再結晶過程中， 我們選用二氯甲烷與丙酮的混合溶媒進行結晶過程，此選擇具有水分控制容易的優點，且所選的二氯甲烷與丙酮混合體積比為1：6。

本工藝利用的主要是阿洛西林鈉鹽與二氯甲烷、 丙酮混合液不相溶的特點，對溶液極性進行調節，使阿洛西林鈉小顆粒析出， 這就表明， 結晶溶媒的用量和產品獲得率之間一定存在關聯。 根據實驗結果可發現，當溶媒量為水溶液體積65 倍時，產出率最大；55 倍體積時，結晶顆粒變小，因此65 倍體積較為合適。

結束語：

本文首先對傳統阿洛西林鈉的制備工藝進行了介紹， 點明其存在的不足之處，引入現代阿洛西林鈉的新型溶媒工藝，從溶媒選擇、成鹽劑選擇及溶解條件的選擇進行了介紹。 旨在為阿洛西林的制備及現代臨床應用提供一定的借鑒。

[1] 張光雷; 超聲波對阿洛西林酸反應結晶過程的影響研究[D];天津大學;2012

[2] 劉玉新;郭彥春;;單環β—內酰胺類抗生素的合成[J];國外醫藥∶抗生素分冊;1995 年第16 卷第1 期

[3] 陸潤鐘;阿洛西林鈉水溶液的降解動力學[J];中國抗生素雜志;1989 年03 期