外引流結合不同劑量尿激酶治療腦室出血的臨床研究

馮子澤 任安州

南方醫科大學附屬新會醫院 廣東省江門市新會人民醫院神經外科二區，廣東江門 529100

腦室出血是臨床常見病，病情重，死亡率高，選擇恰當的治療方法直接影響患者的預后，近年來，國內外文獻報道腦室外引流結合尿激酶灌注已成為治療腦室出血的較理想的方法。但是，對于在行腦室外引流的同時是否需要行腰大池引流及尿激酶灌注的安全有效劑量方面仍然沒有統一的意見。因此，本研究通過對側腦室和腰大池外引流結合不同劑量尿激酶治療腦室出血的臨床療效進行回顧性分析，以探討有效的外引流方式和尿激酶灌注的安全有效劑量。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組120例患者，男59例，女61例；年齡39～78歲，平均57歲。其中高血壓性腦出血58例，腦動脈硬化16例，煙霧病12例，動靜脈畸形6例，動脈瘤4例，原因不明24例。

1.2 病例入選標準

（1）發病6h內入院。（2）有腦出血的典型癥狀：頭痛、惡心、嘔吐、肢體運動障礙、感覺障礙、意識障礙等，入院時GCS評分3～11分。（3）頭顱CT確診腦室出血，且三、四腦室均有積血。

1.3 排除標準

（1）年齡＞75歲。（2）已有呼吸、循環或腦干功能衰竭。（3）合并血液病、肝病、嚴重心、肺、腎等疾病。（4）起病前服用抗凝劑、抗血小板藥物、纖溶劑等影響凝血功能的藥物。（5）術后短期死亡。

1.4 研究方法

1.4.1 病例分組 將患者分為兩大治療組，每組按尿激酶劑量再分三個小組。A組：單純腦室外引流組共60例，各小組20例。A1組：1萬U/5mL；A2組：2萬U/5mL；A3組：4萬U/5mL；B組：腦室外引流+腰大池引流組共60例，各小組20例。B1組：1萬U/5mL；B2組：2萬U/5mL；B3組：4萬 U/5mL。

1.4.2 治療方法 所有患者均于發病后12h內常規應用甘露醇、速尿、白蛋白等脫水降顱壓，腦保護及處理并發癥等治療的同時，急診行雙側側腦室額角穿刺術。

1.4.2.1 A組 單純腦室外引流組。操作方法：取前額中線旁開2.5cm，發際后2cm處定點。鉆孔后，用腦室引流管向垂直于外耳道連線方向插入4～6cm，拔出導絲見腦脊液流出后，固定引流管于頭皮。連接抗虹吸引流管裝置固定在高于側腦室平面10～15cm水平。術后24h復查頭顱CT確認引流管位置并排除再出血后，即往腦室引流管注入尿激酶（A1組：尿激酶1萬U；A2組：尿激酶2萬U；A3組：尿激酶4萬U，均用5mL無菌生理鹽水稀釋后注入），夾管2h后開放，每天1次，每天總引流量不大于250mL，并進行腦脊液常規檢測。其后根據患者情況定期復查。觀察血腫清除情況及腦脊液引流情況以決定拔管時間。

1.4.2.2 B組 腦室外引流+腰大池引流組。腦室外引流術方法與A組相同。與A組的不同點是術后24h加做腰大池引流術。操作方法：術前常規經抗虹吸引流管裝置測壓，取抱膝側臥位，定L3/4間隙為穿刺點，用普通腰穿針于定位點穿刺，見腦脊液流出后，測壓，拔針；更換14號腰穿針穿刺，經針管內置入腰大池引流管深入皮下10～12cm，接延長管及引流袋，固定引流袋于腦室水平。術后往腦室引流管注入尿激酶（B1組：尿激酶1萬U；B2組：尿激酶2萬U；B3組：尿激酶4萬U，均用5mL生理鹽水稀釋后注入）。夾管1h后開放腰大池引流管，緩慢放出約20～30mL后關閉，1h后開放腦室引流管。其后腰大池引流管間歇開放，每天2～5次。其余處理與A組相同。

1.4.3 停用尿激酶指征 一般第三、四腦室已通暢和側腦室內血腫大部分消失時即可停用。

1.4.4 拔管指征 （1）頭顱CT示第三、四腦室已通暢，腦室系統無明顯擴張；（2）腦室引流出腦脊液已明顯變淡；（3）夾管12h無顱壓升高表現；（4）若出現早期顱內感染跡象，應盡早拔除腦室引流管（一般不超過7d），其后根據具體情況拔除腰大池引流管（一般不超過14d）。

1.5 療效評估

（1）比較術后6周治愈率、無效率，以Karnofsky評分[1]為標準，治愈（90～100分），顯效（70～80分），有效（40～60分），無效（≤30分）。見表1。（2）比較術后相關并發癥的發生率：（1）再出血；（2）遲發腦積水。

表1 Karnofsky評分法（KPS，百分法）

1.6 統計學處理

所有的結果均輸入Microsoft Excel電子表格進行整理分析并儲存。用SPSS13.0統計軟件包進行數據分析，計量資料采用t檢驗；計數資料及構成比的比較采用x2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療結果

本課題中使用尿激酶次數最少1次，最多6次，平均4次，均未見全身凝血功能異常。腦室引流管留置時間最短3d，最長10d；腰大池引流管留置時間最短5d，最長14d，無一例因行腰大池引流誘發腦疝而死亡。

2.2 術后6周治愈率與無效率比較

術后6周A組內的治愈率與無效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；B組內的治愈率與無效率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），表明治愈率與無效率與尿激酶的劑量無相關性。但B組（63.3%）比A組（38.3%）的治愈率要高（P＜0.05），無效率均為11.7%（P＞0.05），表明加做腰大池引流能增加治愈率，但不能降低無效率。具體情況見表2。

表2 術后6周治愈率與無效率比較[n（%）]

2.3 再出血發生率的比較

發生再出血共2例，A組、B組各發生1例，發生率均為1.67%。1例是高血壓性左丘腦出血破入腦室患者，于第三側腦室內注入尿激酶后出現引流液變鮮紅，即予局部及靜脈使用立止血后控制；另1例是原發腦室出血患者，病因不明，于第四側腦室內注入尿激酶時，患者呼之不應，一側瞳孔擴大，即復查頭顱CT提示腦室內血腫增大，即予脫水及止血藥物，暫停應用尿激酶，其后出血控制。尿激酶1萬U組與尿激酶2萬U組均未見再出血，尿激酶4萬U組有再出血的情況；再出血的情況與有否加做腰大池引流無關。見表3。

2.4 遲發腦積水發生率的比較

發生遲發腦積水16例（13.3%），均于術后4～6周期間出現，12例接受腦室-腹腔分流術后治愈；2例靜止性腦積水，無特殊癥狀，無特殊處理，2例拒絕手術，放棄出院。遲發腦積水發生率與尿激酶的劑量無相關性，加做腰大池引流能減少遲發腦積水的發生率。見表3。

表3 術后再出血率與腦積水發生率的比較[n（%）]

3 討論

腦室出血具有較高的死亡率和致殘率。文獻報道，腦室出血的最佳治療方案是腦室外引流術加纖溶藥物治療[2]，目前常用的纖溶藥物是尿激酶；對三、四腦室出血，有人主張在行腦室外引流的同時，每日行腰椎穿刺放液，可有助于上述腦室內血液的清除[3]。近年來，很多學者采用腰大池引流取代常規腰穿，避免了常規腰穿受操作次數限制的缺點，也減少了患者的痛苦。

3.1 尿激酶的應用

關于尿激酶在腦室內應用的安全性問題，不少學者對此都進行過研究，現一般認為腦室內纖溶治療是安全的，但如果出血是由動脈瘤或動靜脈畸形引起，則應在這些病因得到治療后進行[4]。但關于尿激酶的有效劑量、用藥并發癥和使用次數、時機等尚有待深入研究。

3.1.1 使用尿激酶的劑量 文獻報告UK用量從5000～50000U不等，甚至有作者報告一次用量l0萬U。

Kajimoto等[5]報道，向動物的蛛網膜下腔注入20000U的尿激酶時，動物是安全的。Tung等[6]研究證明，在密閉空間內溶解10mL血腫所需的尿激酶最低量為1萬U。Naff等[7]采用腦室外引流與尿激酶聯合治療腦室出血的患者，該組患者腦室內血腫平均為（44.26±31.65）mL，尿激酶的治療劑量5000～12500U，取得了較好的效果。本課題結合分析多個使用大劑量尿激酶與小劑量尿激酶治療腦室出血的文獻報道，發現其對預后的改變沒有顯著的差別（當然這可能受各家選擇的病例情況不同和其他治療方式不同的影響），且為規避應用大劑量尿激酶導致再出血的風險，所以選擇常用劑量1萬U、2萬U和4萬U進行比較，每天1次，本組尿激酶平均應用4次。在臨床應用中，尿激酶劑量越大，再出血風險也越高。Todo等[8]報道6例腦室出血患者，行腦室外引流后，每次注入尿激酶1～2萬U，結果第三、第四腦室血腫平均4.2d消失，其中5例患者預后良好，未見再出血。朱國慶等[9]報道19例腦室出血患者使用大劑量尿激酶（10萬U）治療，恢復良好的為40%，病死率為20%，發生再出血1例，其考慮與出血早期應用有關。Findlay等[10]用尿激酶治療腦室內出血也曾發生過再出血。文獻報道有關尿激酶應用后腦室再出血的發生率為4%[11]。本課題中使用尿激酶4萬U組出現2例再出血，而尿激酶1萬U組和2萬U組均未見再出血，所以考慮再出血的原因可能是過剩的尿激酶在溶解腦室血腫的同時，把堵塞出血血管的血凝塊也溶解所致[12]。

3.1.2 使用尿激酶的時機與次數 Brott等[13]對103例腦出血患者進行了研究，發現其血腫增大多數在發病后6h以內。國內也有學者支持腦出血患者起病6h后出血基本停止，同時認為尿激酶應在術后早期應用。Kazui等[14]認為發病后血腫增大的機率3h內最大，3～6h內次之，24h后少見。為謹慎起見，我們于術后24h復查頭顱CT確認血腫無增大才使用尿激酶。

王光明等[15]使用尿激酶3萬U，1日3次腦室內注入治療37例IVH患者，未見明顯不良反應和副作用。冀勇等[16]使用尿激酶2萬U每天2次治療20例IVH患者，效果良好；他們經側腦室注入同位素標記白蛋白，大部分于4～6h即可到達腦底表面蛛網膜下腔，故認為短期反復從側腦室給藥，可使藥物隨腦脊液循環自然到達蛛網膜下腔各腦池中，并可使藥物維持一定的有效濃度，快速溶化血凝塊；并認為靜脈內陳舊性血栓（＞5～7d）對靜脈內UK的溶栓作用有抵抗性，所以推論腦室內溶栓治療也應在IVH發生后7d內進行。有實驗證明尿激酶鞘內、腦池內注射的半衰期比直接注入血腫內的半衰期長，有可能導致藥物反復使用后在腦脊液中濃度升高，而腦脊液中含有極低量的纖溶酶激活物或激活物前體，具有不完全的纖溶活性。正常情況下，血凝塊中所含有的無活性的纖溶酶原的量，只要有足夠的纖溶酶原激活物激活轉變為有活性的纖溶酶，就足以將其本身溶解，故其可加強尿激酶的作用。但目前仍然缺乏尿激酶在腦室內使用的藥代動力學數據，盲目增多尿激酶的使用次數，有可能使尿激酶在腦室系統內堆積，從而增加再出血的風險。本課題尿激酶每天1次的用法，也收到了較好的效果，至于尿激酶的最佳使用次數，有待日后尿激酶在腦室內使用的藥代動力學研究結果方能確定。

3.2 腰大池引流的應用

腦室內積血常常導致腦室系統粘連或者其分解產物蛛網膜顆粒阻塞，導致腦脊液吸收減少，從而產生腦積水，加做腰大池引流能形成一種“上下引流”的模式，能明顯加快三、四腦室內血腫清空的速度，縮短腦脊液循環通路恢復通暢時間，減少了遲發性腦積水的發生率。

近年來，許多學者應用持續腰大池引流治療神經外科系統疾病并取得了較好的療效，他們都強調控制引流速度以防過快過度引流出現腦疝等嚴重后果，且過度引流可造成蛛網膜下腔塌陷，異常腦脊液不能被沖洗掉，且顱內壓低時腦脊液分泌增多，吸收減少，可能誘發腦積水[17]。顧征等曾對持續腰大池引流做過安全性的探討，他們應用持續腰大池引流治療252例患者，術前控制顱內壓＜300mm H2O，引流速度控制在6～10mL/h，平均引流量為（190±50）mL/d，無一例出現腦疝及再出血；他們認為應用微導管行腰大池持續引流是安全的，前提是一定要控制好顱內壓[18]。由于行腰大池持續引流需要密切監測顱內壓并觀察引流量，操作上存在一定的局限性[19]。

本課題中我們對60例患者行腰大池間歇引流，每次緩慢放出20～30mL，每天2～5次，總引流量不大于250mL，亦無一例因誘發腦疝而死亡。我們的經驗是術前通過脫水或降低腦室引流管位置引出部分腦脊液后將顱內壓降至200mm H2O以下，并控制每次引流量不大于30mL，控制引流速度1mL/min以內，注意總引流量，防止蛛網膜下腔空虛和低顱壓；并嚴格控制血壓在正常值的上限，這樣可以最大程度地降低血管內外壓力差和顱內壓梯度的變化。

通過比較各組術后6周的治愈率和無效率，我們發現不同尿激酶劑量的治療對患者的預后改變并無明顯的差異，但選擇恰當的劑量可以減少并發癥的發生，從而減輕患者的痛苦和負擔。加用腰大池引流能提高治愈率，但不能降低無效率，可能與患者本身的病情過重有關。

本研究由于病例數較少，可能導致部分數據無統計學意義，需增大樣本量，今后繼續探索研究。

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