參比制劑：如鯁在喉

隨著主持工作領導的調整和專家組成員的擴充，出現了“外國上市品冒然拿來作為本項工作的參比制劑似有不妥”的一種傾向性意見，故到目前如何確立參比制劑仍是撲朔迷離。

現在看來，參比制劑的問題就像是卡在仿制藥質量一致性評價（以下簡稱“一致性評價”）工作中的一根骨刺，吞吐之間，決定著這項工作的未來方向和預期效果。國內藥品能否做參比制劑

對于是否允許國內制藥企業的產品參與競選，替代那些在國內沒有上市原研藥成為參比制劑，進入一致性評價工作，中檢院曾經有明確的態度。在今年明舉行的DIA會議上，當時負責一致性評價工作的林蘭，向業內傳遞了中檢院選擇參比制劑的思路。

她表示，中檢院將盡快完善《普通固體口服制劑溶出度試驗技術指導原則》和《口服固體制劑參比制劑確立原則》，且在完成后上網公示征求意見。同時林蘭強調指導原則中的參比制劑是指用于仿制藥物的質量一致性評價的對照藥物制劑，主要用于評價仿制藥物的內在質量，遴選的對象包括原研品種或者限定來源的仿制品種等。對于限定來源的仿制品種，當時中檢院給出的思路同藥學對比研究用對照品的選擇原則相同，都是選擇在ICH成員國上市的藥品作為參比制劑，例如由中檢院負責制定評定方法的艾司唑侖片，因國內無原研藥品上市，故擬定的參比制劑生產廠家是以色列制藥公司梯瓦。

藥學對比研究中，對照品的選擇原則是首選原研藥；若是無法獲得原研藥則選擇質量優良的在發達國家上市的藥品，如在ICH成員國上市的同品種，即美國、歐盟或日本等國的同品種仿制產品；如果上述路徑都行不通，則應在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國內上市的主流產品，進行深入的對比研究，所申報產品的質量應能達到其中最優產品的質量；當確實無法獲得符合要求的已上市對照品，在充分考慮立題合理性的前提下，應按照新藥研究的技術要求進行相應的研究。

但在執行過程中，另一種思路被提了出來。“到底是將ICH國家上市的仿制藥引入國內作為參比制劑還是選擇國內廠家的產品作為參比制劑，這兩種思路的爭論隨著工作的深入開展而日益激烈”一位參與一致性評價工作的專家表示。

《E藥經理人》記者針對參比制劑選擇思路變化的原因，郵件采訪了中檢院的另外一位專家，他的回復是：“我們專家組今年1月底開會時，針對參比制劑的確立，達成的共識是：如國內無原研制劑，應從國外主流市場獲得，也就是林蘭在DIA會議中講到的內容。具體到各品種，可以通過查詢《美國橙皮書——參比制劑目錄》或《日本橙皮書》來確定，所以，中檢院當時給出的各品種參比制劑皆是外國廠家。但隨著主持工作領導的調整和專家組成員的擴充，出現了‘外國上市品冒然拿來作為本項工作的參比制劑似有不妥’的一種傾向性意見，故到目前如何確立參比制劑仍是撲朔迷離。”

溶出曲線標準之爭

另外一個針對參比制劑的爭論出現在已選定原研藥作為對照品的評價品種上。此問題是伴隨著一致性評價工作中藥品評價方法的制定逐漸發現的。

一位不愿意具名的企業質檢人員表示：“我們在市場上購買的已經在國內上市的原研藥，出現了非常極端的情況，不只批間的體外溶出曲線不一致，即使同一包裝內的藥品，我們測定的結果也不盡相同。”

也就是說，一致性評價工作以原研藥的體外溶出曲線作為評價質量一致性的主要標桿，但是這個標桿本身也出NT問題：有的原研產品不適合用體外溶出曲線去測定仿制藥和原研藥之間是否能夠達到藥學等效。

其實在一致性評價工作方案中，將體外溶出曲線作為衡量仿制藥能否與原研藥的質量一致是否合適，在此項開展之初就有異議，而執行過程中，發現原研藥批問的體外溶出曲線不一致則證實了這種擔心。

西安楊森藥政法規事務部高級總監李衛平曾經多次表示過他對質量一致性評價這個提法的異議。他認為，質量一致應該建立在系統一致（例如GMP、環境保護、安全防護和藥物警戒體系等一致性）、臨床一致（例如療效、生物利用度和說明書等一致性）和藥學一致（例如含量、雜質、晶型、批間差、穩定性、體外溶出度等一致性）的基礎上。而我國的GMP實施差異較大，企業的藥物警戒體系、環保體系更是參差不齊，很多仿制藥未經過生物等效評價，說明書內容又有差異。體外溶出曲線只是藥學評價多個指標中的一項指標，單獨拿出這個指標作為這次一致性評價的主要對比標準，有失偏頗。按照李衛平的思路，如果在仿制藥質量一致性評價工作開展當初不把名字定義為質量一致性評價，而是溶出一致性評價；或者將工作做得更加全面，例如嚴格2010版GMP的實施，評價中加入企業不良反應體系和環保體系的評分，強制統一說明書，并且對于藥物溶出、晶型、雜質、有效期等進行整體評價，也許之后中檢院所面臨的糾結和各種不能確定的問題都能夠迎刃而解。

而一些專家則表示，對于口服固體制劑而言，溶出度試驗是最為核心的評價指標，尤其是衡量仿制制劑多條體外溶出曲線與原研制劑是否一致的重要評價手段。因為多條體外溶出曲線是制劑各要素（原料藥特性、輔料特性、制劑工藝、制劑設備、制劑人員等）綜合呈現于外在的一種數據化微觀表達，是內在品質呈現于外在的一種表象、映射和載體，所以對多條體外溶出曲線的測量能夠達到一致性評價的目的。

也許就像這項工作整體遇到的尷尬一樣，對于體外溶出曲線能否作為一致性評價的主要標準，“是‘屁股決定腦袋’，所處不同地位的人對此的解讀完全不同。”一位接近藥監系統的行業專家表示。

不過必須承認，在目前的情況下，若是以體外溶出曲線作為衡量仿制藥與原研藥質量一致的主要標準，最為關鍵的是要找到一種建立體外與體內相關度的公平、客觀，且讓行業人士都信服的方法。“這項工作如果按照以體外溶出曲線去測定仿制藥與原研藥的臨床一致，那么具體的體外溶出曲線的測定方法怎么規定才合適，中檢院需要拿出一套能夠經得起推敲和檢驗的方案。因為從根本上說，國家進行這項工作想要達到的效果是體內的生物利用度一致，而非體外溶出曲線一致。”上述專家表示。

行政與技術難題

除此之外，這兩種針對參比制劑的爭議在執行中都需要面對一個非常難以解決的問題，一個來自行政，一個來自技術。

首先是行政管理權歸屬上的不明確。若是國內無原研上市的藥品選擇從國外引入，那么它面臨的行政問題是，這些沒有在國內上市的藥品要通過什么渠道進入中國？其中不免需要藥品注冊部門的配合，但是在采訪過程中，《E藥經理人》得到的大部分回答都言語不詳，其中的潛臺詞是，注冊部門對于此事由于歷史原因，態度非常慎重。

其實在更早的時候，坊間曾經傳言，一致性評價工作本來是要由注冊司牽頭做，而且從專業性的角度來看，它們更合適。但或許注冊司前瞻地預測到這項工作的開展要面對各種錯綜復雜的局面，再加上人手不足的限制，于是工作最終落在了中檢院的頭上。這些可以在一些文件中找到蛛絲馬跡：最早的《仿制藥質量一致性評價工作方案（征求意見稿）》及起草說明便是以注冊司的名義發布的。

而從技術上看難題在于，若國內無原研的產品選擇國內的產品作為參比制劑，就要解決如何確定一套客觀、公正、合理的標準和方法來選擇參比制劑。一位制藥企業的研究院院長表示，為了能夠成為參比制劑，很多大型的制藥企業都在這上面花了不少心思。

成為參比制劑有著不言自明的利好：首先是在基藥招標中，將成為企業競標的巨大優勢。《國家藥品安全“十二五”規劃》中明確規定，通過仿制藥質量一致性評價的產品可以在招標、定價中給予一定的優惠政策。江蘇最近出臺的招標政策中就將這種理念貫穿其中：通過一致性評價的產品可以在招標中與原研藥在同一質量層次中競標。

而對于具備何種條件的產品可以作為參比制劑？“在《口服固體制劑參比制劑確立原則》公布之前一切都是未知數。”參與一致性評價評定方法制定的一位專家表示。不過一種“不放水”的思路是：若想要成為毫無異議的參比制劑，那么這一產品必須從頭到尾按照新藥研發的規則重新做一遍臨床試驗，拿出切實的證據來證明產品的安全、有效。若是只做生物等效性實驗，從任何意義上講，它都不具備作為參比制劑的條件，而且生物等效性實驗，同樣涉及到選擇參比制劑的問題。

不過，在有的業內人士看來，成為參比制劑帶來的也不都是利好，“參比制劑很容易成為其余制藥企業，尤其是原研藥廠攻擊的靶子”。上述藥企研究院院長表示：“設想若是被確立為參比制劑的藥品，在之后的使用中被爆出存在質量問題，這家企業的市場表現將受到巨大的影響。另一方面，參比制劑出現質量問題對于一致性評價工作的現實效果也將產生巨大負面效應，這可以解讀成為什么中檢院對于參比制劑的選擇思路慎之又慎的原因所在”。