磺達(dá)肝癸鈉治療老年急性冠脈綜合征的臨床研究

doi：10.3969/j.issn.1007-614x.2013.20.12

摘 要 目的：討論磺達(dá)肝癸鈉治療老年急性冠脈綜合征的療效及安全性。方法：收治急性冠脈綜合征患者168例，隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組和對照組，兩組均給予阿司匹林、他汀類藥物、β受體阻滯劑、氯吡格雷、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑、硝酸酯類等基礎(chǔ)藥物治療，實(shí)驗(yàn)組給予皮下注射磺達(dá)肝癸鈉2.5mg，1次/日，對照組給予皮下注射依諾肝素1mg/kg，1次/12小時(shí)，最多連用8天或直至出院。觀察兩組患者30天內(nèi)終點(diǎn)事件和出血事件的發(fā)生情況。結(jié)果：磺達(dá)肝癸鈉組與依諾肝素組終點(diǎn)事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），30天內(nèi)出血事件的發(fā)生率，磺達(dá)肝癸鈉組明顯低于依諾肝素組（P<0.05）。結(jié)論：應(yīng)用磺達(dá)肝癸鈉治療老年急性冠脈綜合征療效于依諾肝素相當(dāng)，出血反應(yīng)少，安全性好。

關(guān)鍵詞 磺達(dá)肝癸鈉 急性冠脈綜合征 老年 依諾肝素 抗凝

急性冠脈綜合征（ACS）是目前臨床上常見的急危重癥之一，是冠心病的嚴(yán)重類型，老年人發(fā)病率較高。冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂、血小板黏附聚集導(dǎo)致的血栓形成是急性冠脈綜合征的主要發(fā)病機(jī)制，因此積極的抗凝、抗血小板治療尤為重要。然而抗凝治療在臨床獲益的同時(shí)也大大增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示出血是心肌梗死、腦卒中、死亡的重要預(yù)測因素[1]，出血的發(fā)生大大減低了抗凝及抗血小板治療的臨床獲益。有研究表明[2]，磺達(dá)肝癸鈉作為一種新型的抗凝藥物Xa選擇性抑制劑，抗凝效果顯著并且出血的風(fēng)險(xiǎn)較低。而本研究目的就是為了評價(jià)磺達(dá)肝癸鈉在老年ACS患者治療中的作用。

資料與方法

2012年3月～2013年3月收治確急性冠脈綜合征患者168例，根據(jù)歐洲心臟病學(xué)會制定的標(biāo)準(zhǔn)確診[3]，其中男86例，女82例，年齡均>65歲，均接受PCI。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對磺達(dá)肝癸鈉、依諾肝素過敏者；②具有臨床意義的活動性出血者；③患有急性感染性心內(nèi)膜炎者；④患有嚴(yán)重肝功能不全者；⑤患有出血性疾病及出血體質(zhì)，血小板減少癥；⑥肌酐清除率<20ml/分者；⑦接受冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者。將168例患者隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對照組，實(shí)驗(yàn)組（磺達(dá)肝癸鈉組）90例，對照組（依諾肝素組）78例。

給藥方法：實(shí)驗(yàn)組和對照組的所有患者均接受阿司匹林、他汀類藥物、β受體阻滯劑、氯吡格雷、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑、硝酸酯類等基礎(chǔ)藥物治療。所有患者均行冠狀動脈造影或PCI治療。在綜合治療基礎(chǔ)上，實(shí)驗(yàn)組90例患者給予磺達(dá)肝癸鈉2.5mg，1次/日，采用皮下注射的方式，每位患者最多連用8天或直至出院；對照組78例患者給予依諾肝素1mg/kg，每12小時(shí)1次，皮下注射，最多連用8天或直至出院。

研究終點(diǎn)及安全評估：①終點(diǎn)事件：隨訪30天內(nèi)主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生，包括新發(fā)心肌梗死、頑固性心絞痛及心源性死亡。新發(fā)心肌梗死標(biāo)準(zhǔn)：新的胸痛持續(xù)時(shí)間>30分鐘；并且伴有新發(fā)和持續(xù)性ST-T改變或新的Q波，或兩者均有；肌酸激酶同工酶升高和肌鈣蛋白升高。頑固性心絞痛的標(biāo)準(zhǔn)：反復(fù)發(fā)生胸痛，每次持續(xù)3～5分鐘，并且伴有ST-T缺血性的改變。②安全評估：住院期間出血事件的發(fā)生作為主要觀察指標(biāo)。根據(jù)TIMI分級標(biāo)準(zhǔn)[4]，將出血分為3級：TIMI重度出血（Ⅰ級）：①血紅蛋白下降>50g/L或壓積下降>15%（已知或未知出血部位，CABG圍手術(shù)期者除外）；②顱內(nèi)出血；③心臟壓塞；④大器官自發(fā)出血（消化道或泌尿道）或非自發(fā)出血（血管穿刺或消化道插管引起）。TIMI輕度出血（Ⅱ級）：①自發(fā)肉眼血尿、嘔血或咯血、血紅蛋白下降<30g/L；②已知出血部位，血紅蛋白下降>30g/L，但≤50g/L或壓積>10%；③未知出血部位，血紅蛋白下降>40g/L，但≤50g/L或壓積下降>12%，但<15%。無顯著意義出血并發(fā)癥（Ⅲ級）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPASS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的分析。分類變量采用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)（n，%）來表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行兩組之間率的比較；計(jì)量資料的統(tǒng)計(jì)描述采用（x±s），采用u檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

結(jié) 果

實(shí)驗(yàn)組和對照組之間一般特征的比較結(jié)果：年齡、高血壓患病率、糖尿病患病率、吸煙及飲酒等特征在兩組患者之間的分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明兩組之間具有可比性，見表1。

兩組治療30天內(nèi)終點(diǎn)事件發(fā)生情況：磺達(dá)肝癸鈉組心源性死亡、新發(fā)心肌梗死及頑固性心絞痛例數(shù)與依諾肝素組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

兩組出血事件發(fā)生情況：磺達(dá)肝癸鈉組出血發(fā)生率明顯低于依諾肝組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

討 論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年約有2000萬人死于心臟疾病，其中ACS是心源性死亡的主要原因之一[5]。在我國隨著人口老齡化的加劇，老年人ACS患病率逐年上升，ACS已成為威脅老年人生命和健康的最常見的疾病。但是老年ACS患者本身所具有的特點(diǎn)，如病情嚴(yán)重、合并癥多、對藥物的治療反應(yīng)不同等，導(dǎo)致其預(yù)后較差，尤其是聯(lián)合應(yīng)用抗血小板、抗凝藥物大大增加了其大出血的風(fēng)險(xiǎn)。大出血往往增加患者死亡率及再發(fā)缺血事件，影響臨床預(yù)后[6]。

磺達(dá)肝癸鈉是選擇性Xa抑制劑，為人工合成的新一代抗凝藥物，其戊糖結(jié)構(gòu)是發(fā)揮抗凝作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。磺達(dá)肝癸鈉具有生物利用度高，起效迅速的特點(diǎn)，其半衰期長達(dá)17小時(shí)，2.5mg/日即可達(dá)到有效治療量。同時(shí)磺達(dá)肝癸鈉對Ha不具有滅活的作用，其不影響血小板功能，故一般情況下不會出現(xiàn)血小板減少癥；研究發(fā)現(xiàn)，在推薦劑量下對纖溶活性以及出血時(shí)間基本不造成影響，并且與其它藥物之間的相互作用罕見[7]。OASIS-5研究中發(fā)現(xiàn)[8]，在NSTE-ACS患者中，在降低9天時(shí)缺血事件的危險(xiǎn)性方面磺達(dá)肝癸鈉和LMWH作用基本沒有什么明顯差異，但是在降低嚴(yán)重出血事件的發(fā)生以及遠(yuǎn)期發(fā)病率方面磺達(dá)肝癸鈉較LMWH作用顯著，并且其在降低病死率方面較LMWH療效更為顯著。在OASIS-6試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[9]，磺達(dá)肝癸鈉較LMWH可顯著降低患者病死率與AMI事件的發(fā)生，尤其高危患者受益更多。

從本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出：①分別使用磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素治療急性冠脈綜合征，30天內(nèi)兩組發(fā)生心源性死亡、新發(fā)心肌梗死、頑固性心絞痛例數(shù)并無明顯差異，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這表明依諾肝素與磺達(dá)肝癸鈉在治療急性冠脈綜合征方面其效果基本無明顯差異；②在出血發(fā)生率方面進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，兩組之間差異顯著，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，磺達(dá)肝癸鈉較依諾肝素治療的患者出血率明顯降低。依諾肝素組出血發(fā)生率（34.62%）明顯高于磺達(dá)肝癸鈉組（4.44%），并且發(fā)生嚴(yán)重出血的患者未同時(shí)應(yīng)用Ⅱb、Ⅲa受體拮抗劑替羅非班或雖聯(lián)用替羅非班但停用后出血不停止；而磺達(dá)肝癸鈉組1例患者在PCI術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用替羅非班，出現(xiàn)咯血癥狀，停用替羅非班后咯血消失。分析磺達(dá)肝癸鈉可以通過對Xa因子的抑制作用使凝血級聯(lián)反應(yīng)受到不同程度的影響，這樣就使凝血酶以及血栓的形成、發(fā)展受到一定程度的抑制，此外，它與血小板沒有相互作用，也不影響出血時(shí)間，進(jìn)而減少了出血風(fēng)險(xiǎn)。

ACC/AHA指南中[10]，無論保守或介入治療的ACS患者，磺達(dá)肝癸鈉均為Ⅰb類建議，同時(shí)強(qiáng)調(diào)磺達(dá)肝癸鈉應(yīng)該作為對出血高風(fēng)險(xiǎn)患者的首選。ESC指南建議[11]，在非緊急情況下，如早期介入或者保守治療情況時(shí)，磺達(dá)肝癸鈉可以作為Ⅰa類建議，這是因?yàn)槠渚哂懈影踩⒂行У奶攸c(diǎn)。綜上所述，磺達(dá)肝癸鈉應(yīng)用于老年ACS患者，有效性及安全性得到了肯定，值得推廣。

參考文獻(xiàn)

1 Eikelboom JW，Mehta SR，Anand SS，et al.Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes.Circulation，2006，114：774-782.

2 楊超，李彥，楊永忠.磺達(dá)肝癸鈉對非ST段抬高急性冠脈綜合征的療效與安全性的研究[J].藥物與臨床，2013，10（3）：91-95.

3 Bassand JP，Hamm CW，Ardissino D，et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes.Eur Heart，2007，28：1598-1660.

4 Rao A K，Pratt C，Berke A，et al.Thrombolysis in Myocardial Infarction（TIMI）Trial-phase Ⅰ：hemorrhagic manifestations and changes in plasma fibrinogen and the fibrinolytic system in patients treated withrecombinant tissue plasminogen activator and streptokinase[J].J Am Coll Cardiol，1988，11（1）：1-11.

5 李德云.急性冠脈綜合征的診斷與治療進(jìn)展[J].國外醫(yī)學(xué)：老年醫(yī)學(xué)分冊，2007，4（28）：173-177.

6 楊慶輝，劉曉霞，張暢，等.磺達(dá)肝癸鈉在65歲以上急性心肌梗死患者中的臨床應(yīng)用研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2013，13（5）：879-881.

7 Blick SK，Orman JS，Wagstaff AJ，et al.Spotlight on fondaparinux sodium inacute coronary syndromes[J].BioDrugs，2008，22（6）：413-

415.

8 Yusuf S，Mehta S R，Chrolavicius S，et al.Comparison of fondaparinux and enoxaparin in acute coronary syndromes[J].N Engl J Med，2006，35（14）：1464-1476.

9 van Rees Vellinga TE，Peters RJ，Yusuf S，et al.Efficacy and safety of fondaparinux in patients with ST-segment elevation myocardial infarction across the age spectrum.Results from the Organization for the Assessment of Strategies for Ischemic Syndromes 6 （OASIS-6）[J].Am Heart J，2010，160（6）：1049-1055.

10 Anderson J L，Adams C D，Antman E M，et al.ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non ST-elevation myocardial infarction：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians.the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions.and the Society of Thoracic Surgeons：endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation and the Society for Academic Emergency Medicine[J].J Am Coll Cardiol，2007，50（7）：1-157.

11 Bassand J P，Hamm C W，Ardissino D，et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes[J].Eur Heart J，2007，28（13）：1598

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