淺析如何擴大基因序列 相關申請的保護范圍

基因序列是含有特定遺傳信息的一段核苷酸序列。對于基因序列，尤其是從人體獲得的基因序列究竟能否獲得專利保護，在國內外理論界存在著不同的看法。對于基因序列專利持否定態度的人認為：基因是自然界中天然存在的物質，屬于科學發現，應被排除在專利法的保護范圍之外。而對基因序列專利持肯定態度的人認為：收到專利法保護的基因序列并不是發現，雖然基因序列作為一種信息事先已經存在于動植物體內，但只是以混雜形式存在，專利法所保護的不是純粹自然狀態的基因序列，而是經過一系列的技術手段進行提純之后的基因序列，即，當控制某一蛋白質合成的DNA序列通過技術手段分離出來，成為一個簡化了的版本，就不僅僅是一種發現。持這種觀點的主要代表人物是美國專利商標局生物技術專利部主任約翰·多爾，他在接受記者采訪時說：“基因是復雜的有機分子，當把基因從染色體上分離并純化后，它們就符合作為化合物申請專利的條件，這也是專利保護所及的程度。但我們不會給所有的染色體頒發專利。因為基因可以從人身上移去，可以利用機器克隆，此時，已不是天然的部分，而是實驗室的產物。”【1】

對我國而言，新中國第一部《專利法》制定于1985年，直到1993年專利法首次修改之前，根據1985年的《專利法》第25條，“藥品和用化學方法獲得的物質”以及“動物和植物品種”均被排除在專利保護范圍之外，作為遺傳物質的基因序列自然得不到專利保護。《專利法》在1993年進行了第一次修改，修改后的《專利法》第25條刪除了對“藥品和用化學方法獲得的物質”不授予專利權的規定，這實際上為遺傳物質授予專利權打開了通道。但是基于下面三方面的考慮，首先是難以界定基因序列究竟是發明還是發現；其次是對基因授予專利會面對一些倫理問題；最后就是擔心授予基因序列專利權會阻礙基因技術的發展，因此，雖然我國在1993年的《專利法》修改中已經為生物遺傳物質專利提供了法律上的依據，但是關于基因專利的詳細規定一直沒有出臺。國家知識產權局在2001年10月出臺了新的《專利審查指南》，有關基因專利的審查和授權規定在第十章“關于化學領域發明專利申請審查的若干規定”中的第七節“涉及生物技術的發明的特殊問題”，這是我國第一次對基因序列專利的授權范圍和審查標準作為具體而明確的規定。此版的《專利審查指南》，首次明確了基因屬于化學物質，明確了基因包括人體基因屬于專利保護的客體。時至今日，2010年2月1起實施的修訂后的《專利審查指南》在第二部分第十章第9.2.2節至第9.5.3節對于涉及基因序列的審查標準和授權范圍等做出了詳細的規定，并增加了遺傳資源來源披露的審查。可見，我國的專利審查實踐采納的是后一觀點，即，基因序列不屬于科學發現，是可授予專利權的。

對于可授予專利權的客體而言，專利保護范圍寬窄是專利體系中的核心議題，它直接影響到權利持有人的實際壟斷地位，涉及基因序列的發明尤其如此，基因發明通常居于生物科技產業鏈的上游位置，而伴隨上游專利的，是下游生物科技產業須支付昂貴的專利許可費。從另一角度而言，涉及基因序列的專利保護范圍的大小直接影響下游生物技術的研究進展，甚至能決定競爭企業的研究方向。

本領域技術人員公知，采用“同源性”、“缺失、取代或添加”、“雜交”等表述方式對請求保護的序列進行限定往往能夠擴大保護范圍，然而這種限定方式往往會因存在得不到說明書支持的缺陷，而被要求修改。這種限定方式是否絕對不允許呢？申請文件怎樣撰寫，這樣的限定方式才能夠被獲準，并最終授權以獲得更寬的保護范圍呢？

2010年版《專利審查指南》規定【2】：對于涉及基因、載體、重組載體、轉化體、多肽或蛋白質、融合細胞、單克隆抗體等的發明，說明書應當包括下列內容：產品的確認，產品的制備，產品的用途和/或效果。

（1）產品的確認

對于涉及基因、載體、重組載體、轉化體、多肽或蛋白質、融合細胞、單克隆抗體等的發明，說明書應明確記載其結構，如基因的堿基序列，多肽或蛋白質的氨基酸序列等。在無法清楚描述其結構的情況下，應當描述其相應的物理-化學參數，生物學特性和/或制備方法等。

（2）產品的制備

說明書中應描述制造該產品的方式，除非本領域的技術人員根據原始說明書、權利要求書和附圖的記載和現有技術無需該描述就可制備該產品。

（3）產品的用途和/或效果

對于涉及基因、載體、重組載體、轉化體、多肽或蛋白質、融合細胞、單克隆抗體等的發明，應在說明書中描述其用途和/或效果， 明確記載獲得所述效果所需的技術手段、條件等。例如，應在說明書中提供證據證明基因具有特定的功能，對于結構基因，應該證明所述基因編碼的多肽或蛋白質具有特定的功能。

正是依據此規定，采用“同源性”、“缺失、取代或添加”、“雜交”等表述方式限定出的序列往往會因產品的用途和/或效果未得到驗證，而基因編碼的氨基酸，作為多肽的一級結構，是多肽空間結構的基礎，而空間結構又直接決定其功能，氨基酸序列的微小變化可能會導致空間結構的巨變，進而導致功能發生變化，即，“同源性”限定出的序列其效果也難以預期，因而得不到說明書的支持，不符合專利法第二十六條第四款的規定。

然而無論是《專利法》還是《專利審查指南》都并未規定，不允許采用“同源性”的方式對基因序列進行限定，也未規定這種方式必然得不到說明書的支持。《專利審查指南》在第二部分第十章還有如下規定：

9.3.1.1 基 因

（1）直接限定其堿基序列。

（2）對于結構基因，可限定由所述基因編碼的多肽或蛋白質的氨基酸序列。

（3）當該基因的堿基序列或其編碼的多肽或蛋白質的氨基酸序列記載在序列表或說明書附圖中時，可以采用直接參見序列表或附圖的方式進行描述。

【例如】

一種DNA分子，其堿基序列如SEQIDNO：1所示。

（4）對于具有某一特定功能，例如其編碼的蛋白質具有酶A活性的基因，可采用術語“取代、缺失或添加”與功能相結合的方式進行限定。

【例如】

編碼如下蛋白質（a） 或（b） 的基因：

（a）由Met-Tyr-… -Cys-Leu所示的氨基酸序列組成的蛋白質，

（b）在（a） 限定的氨基酸序列中經過取代、缺失或添加一個或幾個氨基酸且具有酶A活性的由（a） 衍生的蛋白質。允許用上述方式表示的條件是：

Ⅰ說明書例如實施例中例舉了（b） 所述的衍生的蛋白質；

Ⅱ說明書中記載了制備（b） 所述衍生的蛋白質以及證明其功能的技術手段（否則認為說明書公開不充分）。

（5）對于具有某一特定功能，例如其編碼的蛋白質具有酶A活性的基因，可采用在嚴格條件下“雜交”，并與功能相結合的方式進行限定。

【例如】

如下（a） 或（b） 的基因：

（a）其核苷酸序列為ATGTATCGG… TGCC T所示的DNA分子，

（b）在嚴格條件下與（a） 限定的DNA序列雜交且編碼具有酶A活性的蛋白質的DNA分子。

允許用上述方式表示的條件是：

Ⅰ說明書中詳細描述了“嚴格條件”；

Ⅱ說明書如實施例中例舉了（b） 所述DNA分子。

（6）當無法使用前述五種方式進行描述時，通過限定所述基因的功能、理化特性、起源或來源、產生所述基因的方法等描述基因才可能是允許的。

可見，《專利審查指南》明確規定是可以采用上述方式進行限定的。因此，本文的第一個問題得以解答。然而怎樣的撰寫方式才能符合規定呢？要解答這個問題首先要明了，中國的專利申請采用審查制，實施審查的審查員是一個整體，他們執行統一的標準，他們均具有本領域普通技術人員的水平。因此，申請人或代理人在撰寫申請文件時，首先應考慮本領域普通技術人員在閱讀完申請文件公開的內容后能夠預見的技術效果。具體結合涉及基因序列的申請而言，“同源性”、“缺失、取代或添加”、“雜交”等表述方式在專利申請文件中廣泛出現，是有其學術基礎的。所謂同源，簡單而言是指某一共同祖先經趨異進化而形成的不同序列。需要指出的是，同源性與相似性是兩個完全不同的概念，相似性是指序列比對過程中用來描述檢測序列和目標序列之間相同DNA堿基或氨基酸殘基順序所占比例的高低，當相似程度高于50%時，比較容易推測檢測序列和目標序列之間可能是同源序列，正是由于同源性的定義，某一基因的同源序列往往具有相同或類似的功能，這也是本領域技術人員在某一基因序列已經公開后，在其他物種克隆相同或類似功能基因的理論基礎。學術界通常認為保守取代，或是在非核心功能域進行非保守取代，對蛋白質的功能通常不會產生質的影響。

對于生物領域這一實驗性較強的領域，翔實的背景技術介紹以及足夠的實施例是必不可少的，只有建立在足夠大樣本上的實驗數據，本領域技術人員才能夠合理預期。以同源性為例，申請人如果期望使用“同源性”這種方式對序列進行限定，并最終獲得保護，首先可以在背景技術部分詳細介紹該基因的同源進化情況，并給出詳細的參考文獻供審查員參考，也可以依據已知的現有技術，制作出進化樹等更直觀的圖表，讓審查員站在本領域技術人員的角度初步了解該基因在不同菌株、物種等間的進化情況。其次，申請人可以對其中有代表性的同源序列的功能進行驗證，因為對每個同源序列進行驗證是不現實的，由于本領域技術人員對同源序列通常具有相同或類似的功能這一觀點是認同的，對每條序列均進行功能驗證，也是不必要的。從過往的審查實踐來看，審查員在案件的實質審查過程中往往并不質疑同源序列的功能，質疑的是申請人所稱的序列是否為同源序列。因此，讓本領域技術人員明了，尤其是審查員明了，請求保護的序列確為同源序列是至關重要的。此外，申請人也應對同源序列的來源進行限定，以使本領域技術人員能充分肯定同源序列的功能。

專利復審委員會2012年度十大案件中的案例之一：熱穩定的葡糖淀粉酶，其專利權人是（丹麥）諾維信公司。（丹麥）諾維信公司于2006年獲得“熱穩定的葡糖淀粉酶”的發明專利權。2011年，該公司向天津市第二中級人民法院提起訴訟，狀告山東隆大和江蘇博立兩家公司侵犯其專利權。同年，上述兩家公司請求專利復審委宣告涉案專利無效。

專利復審委經審理作出第17956號決定，宣告單純以同源性和功能限定的淀粉酶權利要求無效，維持同時限定同源性、來源菌種和功能的權利要求有效。

該專利的權利要求6：一種具有葡糖淀粉酶活性的分離的酶，與SEQ ID NO： 7中所示全長序列之間同源的程度至少為99%，并且具有由等電聚焦測定的低于3.5的等電點。

10.根據權利要求6-9任一項的分離的酶，所述的酶來源于絲狀真菌Talaromyces屬，其中絲狀真菌是T.emersonii菌株。

11.權利要求10的酶，其中絲狀真菌是T.emersonii CBS 793.97。

13.權利要求12的DNA序列，其中所述的DNA序列來源于絲狀真菌Talaromyces屬，其中所述絲狀真菌是T.emersonii的菌株。

專利復審委員會維持了權利要求10、11、13的專利權，其理由是：從屬權利要求10進一步限定所述的酶分離自T.emersonii菌株，權利要求11限定酶分離自T.emersonii CBS 793.97，T.emersonii菌株與T.emersonii CBS 793.97屬于同一種的菌株，而本領域通常認為同一種個體中，某種具體功能的活性基因在基因組層次上一般僅具有一種序列，或者其所具有的同源性極高的變體序列也會具有所述功能，但如果物種來源在進化地位上差異比較大時，很可能會有即使同源性高的序列，也不具有所述功能的情況存在，因此在說明書已經證實了來源于T.emersonii CBS 793.97的酶具有葡糖淀粉酶活性的基礎上，本領域技術人員可以預計來源于T.emersonii菌株，且與SEQ ID NO：7全長序列具有至少99%同源的多肽也具有葡糖淀粉酶的活性，因此，權利要求10和11能夠得到說明書的支持，符合 專利法第26條第4款的規定。【3】

因此，“同源性“的限定方式，并不必然得不到說明書的支持。學術觀點不能代替專利審查標準，而專利審查標準又必需以學術為基礎，申請人或代理人在專利申請文件的撰寫上，應達到技術與法律的融合，以期取得更大的保護范圍。

（作者均來自專利審查協作北京中心醫藥生物部且均為第一作者）

參考文獻：

【1】《環境法學》史學瀛主編，清華大學出版社出版，2006年1月第1版第406頁。

【2】《專利審查指南》，2010年1月第1版，知識產權出版社，第二部分第十章第9.2.2節。

【3】專利復審委員會2012年年度重大案件：“葡糖淀粉酶”專利無效宣告請求案。