全身炎癥反應綜合征治療概況

【關鍵詞】 全身炎癥反應綜合征； 治療； 綜述

全身炎癥反應綜合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome， SIRS）是指因感染或非感染性因素（創傷、大手術、心肺復蘇等）的打擊所致的機體高代謝（高耗氧量、氧耗與氧供出現病理性依賴、高血糖、蛋白質分解代謝增加，出現負氮平衡及高乳酸血癥）、高動力循環（高心排出量、低外周阻力）及過度的免疫反應[1]。是多種細胞因子及炎癥介質失控性釋放的一種狀態。

迄今對SIRS尚無理想的治療方法。對SIRS治療的目的和核心是及時有效地阻止SIRS向MODS轉化。因此SIRS整體治療的重點，應包括3個方面：原發病的治療、器官功能的保護、預防“二次打擊”[2]。對可能出現的病情加重的因素進行干預，防止“二次打擊”，對預防MODS的發生具有重要的意義。

1 原發病的治療

持續的損傷或再次的損傷會加重SIRS，導致病情惡化，因此，妥善處理原發病，積極防治原發病的并發癥，對SIRS的治療具有根本的意義[3]。包括選用合適的抗生素控制感染，積極救治燒傷、創傷，治療自身免疫性疾病，糾正缺血、缺氧狀態等。據報道不合理應用乙酰水楊酸達血濃度33.5～67.6 mg/dl的毒性水平時，也可誘發SIRS，因此這種情況下禁忌使用水楊酸類抗炎藥。慎用或避免使用IFN、IL-2、G-CSF等促免疫生物制劑，倘因合并其他疾病需要使用這些藥物時，應權衡其利弊[4]。

2 從整體的觀念出發，維護器官功能

首先是液體復蘇，機體遭受創傷感染后，較早出現的是低灌流和組織缺血缺氧。快速補充血容量，取得最佳前負荷，維持終末器官的灌注，從分子水平糾正缺氧狀態，可以減輕缺血再灌注損傷，是保護器官功能的重要措施[5]。

3 預防“二次打擊”

創傷感染燒傷等早期直接損傷作為第一次打擊，所造成的全身炎癥反應往往較輕，但第一次打擊激活了機體的免疫系統，如果此后病情穩定，炎癥反應往往就逐步減輕，患者康復。如果第一次損傷后再出現感染，休克、出血等第二次、第三次的打擊，機體己處于激活狀態的免疫系統，產生大量的炎癥介質，導致組織器官更嚴重的損害，第二次打擊強度本身可能不及第一次打擊，但往往是致命性的[6]。常見第二次打擊包括感染、休克、出血、缺氧等，對治療過程中可能出現的潛在發病因素施行預警性早期干預，防止“二次打擊”，打斷疾病惡性趨向化的鏈條，對預防SIRS轉化為MODS具有重要的意義[7]。

4 針對SIRS機制治療探索

十多年來，針對SIRS有許多的治療探索，抗介質治療已被證實無效，血液濾過、免疫刺激等治療近年似乎讓人們看到希望，但至今并未被肯定，尚需進一步研究。

4.1 抗LPS治療 目前最基本的療法仍是使用氟哌酸、新霉素、巴龍霉素等抑制腸道Gram陰性桿菌的繁殖，減少腸源性LPS的生成；用消膽胺、活性炭、白陶土等吸附和阻止LPS的吸收[8]。

抗LPS單克隆抗體如HA-lA（centoxin）在體外和動物試驗中可中和LPS，曾被用于治療sepsis，但以后由于可能的毒性作用而停用。研究提示HA-lA不提高IL-1β或TNFα的濃度，不影響健康人各種細胞因子的產生，但可誘導一些ICU患者IL-6水平升高并與死亡率上升有關。這一現象提示在對SIRS、sepsis等運用某一免疫療法時，應認真慎重評估它們對不同對象細胞因子產生能力的影響[9]。干預LPS誘導單核/巨噬細胞合成細胞因子的信號傳導途徑是一個新的研究方向。現知LPS可與單核/巨噬細胞上的膜受體CD14等結合，繼而活化細胞內的磷脂酶C（PLC）、多種蛋白激酶、PLA2、磷脂酶D（PLD）。PLC活化后可致二酰甘油（DAG）和l，4，5-三磷酸肌醇釋放，前者可介導蛋白激酶C（PKC）的激活，后者可誘導細胞內Ca2+濃度升高；蛋白酪氨酸激酶活化后可介導IL-1、TNFα等細胞因子的產生；絲裂原激活性蛋白激酶活化后可使胞質PLA2激活，PLA2可酶解細胞質膜產生花生四烯酸；PLD激活后可釋放磷脂酸（phosphatidic acid， PA），PA則可提高DAG的產量等[10]。（R）-1-（5-羥）-3，7-二甲基黃嘌呤（CT-1501R，非專利名lisofylline）是通過磷脂酸途徑傳遞信號的第二信使的抑制劑，可將SIRS時單核因子（monokines）的釋放減少約50%（藥物濃度200 mmol/L時）或30%（50 mmol/L時），而且似乎不受相應刺激強度的影響。CW-1501R至少可在前翻譯水平抑制IL-1、TNFα等的誘導釋放，但似不能抑制LIDS誘導的人白細胞IL-8或IL-1受體拮抗劑等的釋放[11]。總體上，CF-1501R對SIRS可能有一定的防治的作用。

4.2 拮抗炎性細胞因子的功能、減少炎性細胞因子的產生 理論上，通過使用針對1L-1、TNFα、1L-6、IL-8等的單克隆抗體，或其受體拮抗劑，可以達到拮抗炎性細胞因子的功能、下調炎癥反應的目的，但臨床試驗表明此類免疫調節療法治療SIRS的效果并不佳，不能明顯減少發病率和死亡率，可能因為：（1）在拮抗細胞因子有害作用的同時，也削弱了其生理功能；（2）sepsis等疾病時多種炎癥瀑布反應的復雜性使單一免疫制劑效果不明顯；（3）細胞因子受體存在不同的亞型，其功能可能也不同；（4）有增加CARS發生的危險。隨著對細胞因子網絡各方面認識的加深，此類治療將來可能會有所突破[12]。核因子kB（NF-kB）是重要的轉錄因子復合物，通過激活細胞因子瀑布等的產生而在急性炎癥的調節中起一種基礎作用，抑制NF-kB的活性以下調炎性介質的產生，可能是今后更深層次免疫治療的研究方向。

4.3 血液濾過和/或吸附療法 血液濾過是利用正向壓力將血液通過具有一定孔徑的半透膜（如聚磺基濾膜），從而濾除一定大小的炎性細胞因子及其它有害物質[13]。如果以Na+、尿素等可自由通過濾膜的物質的濾過系數為1.0，那么白蛋白（分子量約65 000）和肌球蛋白（分子量約17 000）的濾過系數分別約0.005和0.074。許多細胞因子的分子量為10 000～20 000，其清除率低于尿素清除率的10%，但要高于白蛋白等大分子蛋白。細胞因子能否被濾過及濾過效率高低，除與其分子量大小等有關外，還與下列因素有關：（1）能否和血漿白蛋白結合，例如TNFα、IL-1等可與白蛋白結合而使分子直徑增大，濾過效率下降；（2）是否形成多聚體，例如TNFα單體分子量約17 500，可透過濾膜，但在血中它呈三體（trimer）結構，分子量為45 000～55 000因而濾過率很低[14]。有報道血液濾過可增加IL-6的清除，但不能增加TNFα的清除，可能與上述因素有關[15]。

通過吸附除去細胞因子是另一種手段，吸附程度與吸附性物質及炎性介質本身均有關，據認為聚丙烯腈的吸附能力較大。這種方法的缺點在于隨時間延長可出現吸附飽和現象而降低效率。

生物去毒血漿濾過系統（biologic-detoxification plasma filtration system， DTPF系統）則將去毒血液雙吸附系統（the DT hemodiadsorption system）和一種推拉微球濾過系統（the push-pull pheresis PF system，一種包繞0.5 μm血漿濾膜的粉末狀吸附劑懸浮體）組合起來，雙向血流（80～100 ml/min）通過PF膜，在血漿蛋白與粉末吸附劑間；提供直接接觸，以15～25 ml/min的速率去除TNFα、IL-1β、IL-6等細胞因子[1]。在美國FDA的資助下，Levy等用此種裝置治療8例嚴重SIRS伴器官衰竭者，發現90 min時仍未見飽和現象，所有患者病情均得到改善，血壓回升，對升壓藥需要量下降，血漿有關細胞因子水平保持穩定或下降，APACHEⅡ評分好轉。

4.4 經腸道免疫調節性營養治療 免疫調節性營養的主要成分包括w-3-聚不飽和脂肪酸（w-3-polyunsaturated fatty acids，PUFAs）、精氨酸及各種核苷酸等。PUFAs有抗炎和抗血栓作用，可能與二十碳五烯酸（EPA）攝取增加及其后的代謝有關[16]。炎癥反應激活后，EPA可與花生四烯酸（AA）競爭環氧化和脂氧化代謝途徑。與AA相比，EPA代謝中間產物的致炎和化學趨化作用均較弱，因此可通過調節脂質介質的產生而削弱炎癥反應。實驗和臨床研究均提示SIRS發病早期應用這種免疫凋節性營養進行早期“全胃腸營養（TEN）”治療可延緩病情惡化，降低死亡率。如因特殊原因不能進食，也可考慮作為“全胃腸外營養（TPN）”的組成部分。

4.5 “全內臟復蘇”治療 阻斷腸黏膜的損傷是SIRS的重要治療措施。保護腸黏膜的完整性需要采用“聯合干預治療”，或稱“全內臟復蘇（total splanchic resuscitation， TSR）”，主要措施包括：（1）給予谷氨酰胺經腸飲食，以利腸黏膜細胞的分化和分布，對維持腸黏膜屏障的功能和防止細菌易位具有重要意義，但在肝功能衰竭患者本藥應慎用；（2）經腸或全身給予抗氧化利治療，可減少腸黏膜損傷、限制通透性增加；（3）減少胃酸分泌；（4）應用能選擇性改善胃腸黏膜血供的血管活性藥物等，這可能在“TSR”中起中心作用。低灌注壓力時，腸道血管平滑肌可周期性收縮和舒張，使腸壁血管內徑出現每分鐘1～3次的節律性大小變化，稱為“慢波血流運動”現象，可改善組織灌注，減少白細胞的粘附、提高血管內外成分的交換及淋巴回流[17]。實驗和臨床研究提示多巴酚丁胺和dopexarnine均可通過增強胃腸道血管平滑肌的這種運動而改善胃腸道血供；多巴酚丁胺尚具有提升胃腸黏膜pH的作用。多巴胺可選擇性作用于多巴胺受體而引起內臟血管舒張，理論上可用來作為TSR療法的組成部分，但許多研究提示它不僅不能改善內臟的血流，而且可降低血壓正常的sepsis動物模型回腸黏膜動脈的這種“慢波血流運動”，這可能與多巴胺還可作用于其他腎上腺素能受體有關，提示它不宜用于TSR療法。

4.6 補充硒（Se）等微量元素 可靜脈補Se 40 μg/d×2周以上或至病情基本穩定，也可口服補Se，例如可服用硒胱氨酸50～100 mg/d，1g/L的亞硒酸鈉口服液50～100 ml/d[18]。又因Se能與維生素E起協同作用，加強維生素E的抗氧化作用，清除氧自由基，因此可同時靜脈補充維生素E 11.21 U/d。亦可同時補充其他抗氧化劑如輔酶Q、半胱氨酸等。動物試驗提示Se與鉬、鉻、銅、硫元素有拮抗作用，但與鍺、鋅有協同作用，特別是與鋅有協同增加免疫功能的作用，所以兩者可同時適量補充。

4.7 糖皮質激素在SIRS治療中的應用原則 據研究TNFα、IL-1、IL-6可影響下丘腦-垂體-腎上腺軸，通過糖皮質激素的釋放對細胞因子的基因表達進行負反饋調節。少量、短期的糖皮質激素治療，配以合適的抗生素，有助于補償該軸相對的和暫時的功能缺陷，重建細胞因子釋放的生理性調控機制。

5 對癥支持治療

包括補充足夠的液體、電解質，能量，糾正酸堿失衡等。如出現MODS，應根據特定器官功能障礙時的救治原則進行積極治療。

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（收稿日期：2013-04-09） （本文編輯：郎威）