原發性干燥綜合征系統表現及治療進展

【關鍵詞】 原發性干燥綜合征； 進展； 綜述

干燥綜合征（Sjgren’s syndrome， SS）是一種以侵犯外分泌腺體為主，并可累及多器官、多系統的慢性炎癥性自身免疫病。本病可單獨存在，稱為原發性干燥綜合征（primary Sjgren’s syndrome， pSS），也可以和另一診斷明確的結締組織病如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等并存，稱為繼發性干燥綜合征（secondary Sjgren’s syndrome， sSS）。國內發病率0.3%～0.7%，男女比為1：9～20[1]。干燥綜合征的首發癥狀多樣，臨床表現復雜，典型表現為口干、眼干，累及其他器官可出現多系統損害的表現，本文就近年來國內外的研究綜述如下。

1 系統損害的表現

1.1 全身表現 可出現發熱，以不規則低熱多見。關節痛為pSS較常見的臨床首發癥狀，10%發生關節炎，故臨床上常誤診為類風濕關節炎，但侵襲性關節破壞、關節畸形少見。部分患者有肌無力、肌酶譜升高和肌電圖的改變。皮膚病變除皮膚黏膜干燥外，以雙下肢為主的紫癜樣皮疹較常見。一些患者有雷諾現象，但很少出現指端破潰。

1.2 呼吸系統 呼吸系統受累表現主要為間質性肺疾?。↖LD）、小氣道疾病以及肺動脈高壓、肺囊腫和肺大泡、胸膜病變、肺淀粉樣變、淋巴增殖性疾病等[2]。文獻報道pSS-ILD的病理類型包括非特異性間質性肺炎（NSIP）、閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（BOOP）、普通型間質性肺炎（UIP）及淋巴細胞性間質性肺炎（LIP），其中NSIP是pSS-ILD最常見的病理損害類型[3]。呼吸道受累的病理基礎為上、下呼吸道黏膜的淋巴細胞浸潤和其外分泌腺體萎縮，局部血管炎也參與肺間質病變。Nakanishi等[4]報道pSS小氣道疾病最常見的病理類型為非特異性慢性支氣管炎，主要的組織病理學為呼吸性細支氣管的淋巴細胞浸潤和細支氣管旁纖維化，臨床表現輕重不一，常見癥狀有咳嗽、活動后氣促、呼吸困難等，部分患者以呼吸道癥狀為首發表現。高分辨CT（HRCT）對肺部病變的敏感性和特異性都較高，?？砂l現早期尚未出現臨床癥狀的病變。影像學上顯示病灶多位于下肺葉和胸膜下，CT表現有毛玻璃影、氣腔實變影、網格狀影等。雖然肺活檢是ILD診斷的金標準，許多學者已證實，胸部HRCT檢查結果與開胸活檢的組織學改變一致[5]，所以HRCT能夠全面、準確地反映出肺部病變程度及范圍，可作為評估病情嚴重程度的一項重要指標。

1.3 泌尿系統 一般認為pSS的腎損害起病隱匿，病情進展緩慢，腎小球性蛋白尿及腎功能不全少見（<5%），若出現常提示合并有系統性紅斑狼瘡、淀粉樣變、血管炎和混合性冷球蛋白血癥等。pSS是成人繼發性RTA的常見病因，主要累及遠端腎小管，表現為腎小管酸中毒（RTA），以I型RTA多見。通過氯化銨負荷試驗可以看到約50%患者有亞臨床型腎小管酸中毒。Ren等[6]研究的130例pSS中95例表現為RTA（73.1%），其中91例為I型RTA，9例出現低鉀性麻痹，4例Fanconi綜合征，3例出現腎性尿崩癥；腎小管性蛋白尿（20.8%），腎小球受累（13.8%），腎功能不全（27.7%）。腎組織病理以慢性間質性腎炎最常見（80.5%），表現為間質淋巴細胞、漿細胞浸潤，間質纖維化及腎小管萎縮。腎小球損害常見的病理類型包括局灶節段增殖性腎小球腎炎、局灶節段硬化性腎小球腎炎、膜性腎病、彌漫系膜增殖性腎炎、膜增殖性腎炎。免疫熒光檢查大多陰性，極少數有免疫球蛋白和補體沉積。Singanamala等[7]指出腎小球腎炎與冷球蛋白血癥及低補體血癥密切相關，常提示疾病活動。值得注意的是，19%患者臨床上僅有腎小管損害的表現，而病理提示存在明顯腎小球損害，故考慮pSS腎損害可能存在亞臨床型腎小球腎炎。因此，pSS一旦出現蛋白尿、腎功能不全時，積極的腎活檢有利于明確診斷、正確指導治療及判斷預后。

1.4 血液系統 pSS并發血液系統損害多影響一個血液系，也有兩系以上同時受累。常見有貧血、白細胞減少、血小板減少和其他異常（如血沉>50 mm/1 h、高球蛋白血癥）。大多數患者骨髓活檢未見明顯異常，部分人可見有骨髓巨核細胞成熟障礙。故大多數學者認為pSS的血液系統受累主要與免疫因素介導的血細胞破壞相關[8-9]。臨床上還發現pSS患者雖然有較嚴重的外周血細胞減少，但病程進展緩慢，少有出現嚴重感染、出血而致死亡者?；颊咄ǔo自覺癥狀。一些血液系統的病變如Coombs’s試驗陽性的溶血性貧血、粒細胞缺乏癥、血小板減少癥，則會表現出相應的癥狀。淋巴瘤被認為是pSS的重要并發癥，干燥綜合征患者淋巴瘤的發病率為正常人群的44倍[10]。國內一項臨床研究對1320例pSS患者進行隨訪，29例（2.2%）發展為惡性腫瘤，其中8例非霍奇金淋巴瘤（7例起源于B細胞）、2例多發性骨髓瘤、19例實體瘤[11]。臨床上提示發生惡性病變的危險因素有持續性唾液腺腫大、淋巴結腫大、脾腫大、單克隆丙種球蛋白血癥、自身抗體陰轉等，當患者出現淋巴組織增生時應警惕惡變。近期Theander等[12]研究發現，25%pSS患者的唇腺活檢組織中出現生發中心（GC），異位生發中心的形成與pSS發展為惡性淋巴瘤關系密切，可將GC作為pSS患者潛在淋巴瘤的一個預測標記，并指導B細胞的靶向治療。

1.5 消化系統 消化系統中存在著眾多外分泌腺，是干燥綜合征的重要受累系統。在pSS分類（診斷）標準中，唾液腺損害最具價值的主要是唇腺與腮腺。近期Milic等[13]驗證了pSS患者大唾液腺超聲診斷的準確性，提出大唾液腺超聲可取代腮腺造影，成為歐美pSS分類標準的一個改良項目。但超聲檢查對早期的腺體病變并不敏感。胰腺外分泌功能不全時引起胰液減少和腸吸收功能不良，可致吸收不良綜合征，部分患者出現頑固性腹瀉。pSS合并胰腺損害的發生率達8.6%，多為亞臨床經過，慢性胰腺炎為主，表現為上腹痛、淀粉酶增高、B超胰腺腫大或回聲改變，逆行胰管造影呈主胰管相對性狹窄影像為特征表現。pSS合并肝臟疾病常見有原發性膽汁淤積性肝硬化（PBC）、自身免疫性肝炎（AIH）、非酒精性脂肪肝及病毒性肝炎。

1.6 神經系統 pSS合并神經系統病變的發病率，不同文獻數據差別較大。臨床表現多種多樣，有時可為首發癥狀。絕大部分患者的神經系統癥狀常先于pSS確診之前出現，呈進行性或階梯式加重。周圍神經和中樞神經系統均可累及，但前者較多見。pSS周圍神經系統（PNS）損傷是多水平、多灶性的，表現為多部位多樣化，包括多發性神經病、感覺運動神經病、感覺性神經病等。周圍神經受累的臨床表現有下肢麻木、疼痛、末梢型感覺障礙、腱反射低下等。中樞神經系統（CNS）可累及腦、脊髓和視神經，其受累的發病機制可分為血管炎和多形性腦膜炎兩種截然不同的形式。pSS-CNS起病隱匿，臨床表現各異，包括中樞神經系統表現、脊髓病變、視神經炎等。少數文獻資料報道了干燥綜合征并發自主神經病變如間質性膀胱炎樣癥狀、自主性心血管異常、胃排空延遲等等[14]。

1.7 內分泌系統 pSS合并甲狀腺受累并不少見。15%～20%的pSS患者出現自身免疫性甲狀腺?。ˋITD），主要是橋本氏甲狀腺炎（HT）及毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves’病）?？梢员憩F為亞臨床型或臨床型甲狀腺功能低下、慢性淋巴細胞性甲狀腺炎及甲狀腺功能亢進?？辜谞钕倏贵w包括抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）和抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）在pSS合并甲狀腺受累中起重要作用。近期國內研究報道226例pSS中，74例（32.7%）合并甲狀腺受累，甲狀腺功能異常者占24.5%（54/220例），包括甲狀腺功能減退者42例，抗甲狀腺抗體陽性者（51.8%）[15]。

1.8 循環系統 pSS的腺外表現心臟累及常常不突出，大多數患者無臨床癥狀。受累表現常見為少量心包積液及肺動脈高壓。超聲心動圖證實有心臟結構的改變，包括心包積液、左心室舒張功能障礙、肺動脈高壓、心腔擴大、瓣膜返流、室間隔增厚及收縮不良。心電圖異常者占38.8%[16]，包括束支傳導阻滯、心肌缺血改變等。有人分析，抗Ro抗體與房室傳導阻滯有關，由此說明pSS的心臟病變以亞臨床表現為主，平均心率及血壓均有升高[17]。干燥綜合征是否可直接累及心肌和瓣膜目前尚不明確。

2 治療

目前對pSS的治療目的主要是改善癥狀、阻止疾病發展和延長患者生存期，尚無根治方法。

2.1 局部治療

2.1.1 替代治療 口干者多飲水，使用人工唾液、人工淚液以減輕口、眼干燥癥狀。如果患者每日需多次使用人工淚液或淚腺已基本無分泌功能，可考慮行淚點封閉術。

2.1.2 腺體促泌劑與針灸治療 M3受體激動劑已成為新一代腺體促泌劑，用于改善口干、眼干，其治療的有效性是建立在尚有殘存腺體功能基礎上，包括cevimeline和pilocarpine，兩者均能有效改善pSS患者主觀的干燥癥狀，增加唾液腺及淚腺流率。而cevimeline更優于pilocarpine，前者對M3受體的選擇性比后者高10倍、半衰期長8倍、副作用小[18]。

2.1.3 基因治療 是針對pSS受累唾液腺及淚腺組織的特異性靶向治療，目前還處于動物實驗階段，對無系統受累或系統受累很輕，但有較嚴重的外分泌腺損害的pSS患者，局部基因治療有望成為一個更為合理的方法。

2.2 系統治療

2.2.1 常規藥物 有口、眼干癥狀但病情進展慢、無系統性損害時，應用免疫調節劑（白芍總苷）[19]。糖皮質激素和免疫抑制劑：pSS合并臟器受累，包括神經系統病變、腎小管酸中毒、間質性肺疾病、肝損害、血管炎、血細胞降低、肌炎及高丙種球蛋白血癥等，則根據病情輕重給藥治療。藥物劑量應視疾病輕重不同而異，其使用原則與系統性紅斑狼瘡伴內臟損害者相同。常用的免疫增強劑胸腺肽，參與機體的細胞免疫，增強免疫力。但一旦確診惡性淋巴腫瘤，包括非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病及黏膜相關性淋巴組織淋巴瘤（MALT）等，宜按腫瘤治療原則根據組織類型、部位及范圍采用化療和（或）放療治療[20]。

2.2.2 生物制劑 生物制劑用于治療自身免疫病具有良好的前景[21]。有關pSS治療的研究主要是Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，仍需進行大規模、隨機、對照的臨床試驗來驗證生物制劑的療效及安全性。目前用于治療pSS的生物制劑主要是針對腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和B淋巴細胞。

2.2.2.1 TNF-α拮抗劑 人鼠嵌合TNF-α單克隆抗體（infliximab）和TNF受體抗體融合蛋白（etanercept）及完全人源化的TNF-α單克隆抗體（adalimumab）。pSS患者受累外分泌腺（唾液腺、淚腺）的淋巴細胞浸潤灶中高表達TNF-α，因此TNF-α拮抗劑被嘗試用來治療該病，但臨床試驗證實兩種TNF-α拮抗劑對干燥綜合征無治療作用。

2.2.2.2 B細胞為靶向的生物制劑 抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗（rituximab）和抗CD22單克隆抗體依帕珠單抗（epratuzumab）。pSS病理上表現為淋巴細胞高度浸潤，血中存在高水平免疫球蛋白及多種自身抗體如類風濕因子、抗PSSA/PSSA抗體，均反映了B淋巴細胞的高度活化。因此認為，針對B細胞的單克隆抗體是治療pSS頗具前景的藥物。多項開放性臨床研究表明，rituximab和epratuzumab能顯著改善患者的主觀癥狀，增加殘存唾液腺功能，改善腺體組織病理學，減輕炎性指標如類風濕因子。有關其確切療效、安全性及不良反應有待今后多中心隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗觀察。

2.2.2.3 BAFF拮抗劑 人的抗BAFF抗體和BAFF受體抗體融合蛋白。BAFF又叫B淋巴細胞刺激因子（BLyS），是TNF超家族成員之一，在刺激B細胞活化、增殖及生存方面發揮著重要作用。有研究發現，pSS患者唾液腺中浸潤的炎性細胞及導管上皮細胞高表達BAFF蛋白。血清及唾液中BAFF水平升高，血清BAFF水平與持續B細胞耗竭呈負相關，反映了疾病的活動度。BAFF拮抗劑與rituximab聯合治療干燥綜合征，可使rituximab的療效增強、作用時間延長。雖然目前還沒有應用BAFF拮抗劑治療pSS的臨床試驗，但BAFF的靶向治療被認為是一個具有應用前景的pSS治療方法。Hsu等[22]在一項自身免疫病的小鼠模型試驗中發現了一種新型BAFF拮抗劑，AMG623能減少B淋巴細胞數量和改善預后，可以作為治療B細胞介導的自身免疫病的一種潛在生物制劑。

2.2.3 自體外周血干細胞移植 目前該項技術已應用于經常規治療后病情不能緩解的重癥/難治性系統性自身免疫病，包括系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、干燥綜合征、系統性硬化癥、混合性結締組織病。有文獻報道了3例重癥pSS，其中2例伴有嚴重的間質性肺炎，1例pSS-ILD患者在完成2次化療+粒細胞集落刺激因子（G-CSF）的外周血干細胞動員后即出現明顯好轉，未行預處理及干細胞回輸[23]。行大劑量化療和/（或）自體干細胞移植后2例pSS-ILD患者氣短癥狀逐漸減輕，肺功能基本恢復正常，HRCT檢查發現間質性肺炎表現得到了逆轉。第3例患者在移植后行兩次唇腺活檢提示淋巴細胞浸潤明顯改善。近年研究發現，部分自身免疫病患者行CTX（2 g/m2）干細胞動員而尚未行自體外周血干細胞移植時，病情即獲得完全緩解，說明大劑量免疫抑制劑本身具有很強的治療作用，而干細胞回輸起到支持造血重建和免疫重建的作用。干細胞移植后自身免疫病仍有復發的可能，但與移植前相比復發后的病情較輕且易控制。其遠期的療效及是否能大規模應用于臨床有待更多臨床病例的積累和循證醫學的觀察。

2.2.4 免疫凈化 包括血漿置換和免疫吸附，主要用于有高球蛋白血癥、高滴度自身抗體和免疫復合物的干燥綜合征患者，可明顯改善臨床癥狀，但必須同時給予免疫抑制劑才能達到使病情長期緩解的目的。

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（收稿日期：2013-03-25） （本文編輯：郎威）