腺苷脫氨酶對(duì)結(jié)核性心包炎診斷價(jià)值的Meta分析

【摘要】 目的：評(píng)估腺苷脫氨酶（ADA）對(duì)結(jié)核性心包炎的診斷價(jià)值。方法：檢索Pubmed、Embase、CNKI、維普、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，查找利用檢測(cè)心包積液中ADA診斷結(jié)核性心包炎的文獻(xiàn)。QUADAS工具評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量。提取數(shù)據(jù)并利用Meta-Disc 1.4軟件合并數(shù)據(jù)，計(jì)算納入研究的合并敏感性、特異性等指標(biāo)，繪制匯總受試者工作特征（SROC）曲線，綜合評(píng)價(jià)ADA對(duì)結(jié)核性心包炎的診斷價(jià)值。結(jié)果：共有8篇文獻(xiàn)共計(jì)716例研究對(duì)象納入本次研究，meta分析顯示ADA對(duì)結(jié)核性心包炎的合并診斷價(jià)值分別為：敏感度為0.88，特異度為0.87，陽(yáng)性似然比為5.94，陰性似然比為0.13，診斷優(yōu)勢(shì)比為41.43。SROC曲線下面積為0.91。結(jié)論：檢測(cè)心包積液中ADA對(duì)結(jié)核性心包炎具有較高的診斷價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 腺苷脫氨酶； 結(jié)核性心包炎； Meta分析

Diagnostic Role of Adenosine Deaminase for Tuberculous Pericarditis： A Meta-analysis/YU Hua-xiang， LIU Yun-fang， XIANG Xue-li.//Medical Innovation of China，2013，10（26）：160-162

【Abstract】 Objective：To investigate the overall diagnostic role of adenosine deaminase （ADA） measurement for tuberculous pericarditis. Method：A systematic literature search was conducted in Pubmed， Embase， China National Knowledge Infrastructure databases，VIP Information， and WanFang Data to identify studies on evaluation of ADA in the diagnosis of tuberculous pericarditis.The methodological quality of included studies was evaluated by QUADAS tool. Data were retrieved and analyzed by using Meta-Disc 1.4 software. Sensitivity， specificity， and other measures of the accuracy of ADA in the diagnosis of tuberculous pericarditis were pooled. Summary receiver operating characteristic （SROC） curve was used to summarize the overall test performance. Result： Eight studies involving 716 subjects were included in the present meta-analysis. The summary estimates for ADA measurement in the diagnosis of tuberculous pericarditis were： sensitivity 0.88， specificity 0.87， positive likelihood ratio 5.94， negative likelihood ratio 0.13， diagnostic odds ratio 41.43， and the area under the SROC curve was 0.91. Conclusion： ADA measurement plays a valuable role in the diagnosis of tuberculous pericarditis.

【Key words】 Adenosine deaminase； Tuberculous pericarditis； Meta-analysis

First-author’s address：The People’s Hospital of Huili， Huili 615100，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2013.26.077

結(jié)核目前仍然是世界范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生難題[1]，當(dāng)結(jié)核桿菌累及心包時(shí)可發(fā)生結(jié)核性心包炎。結(jié)核性心包炎如不予及時(shí)診斷和治療，可發(fā)生心臟壓塞等可能危及患者生命的并發(fā)癥，或進(jìn)展為縮窄性心包炎，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量與臨床預(yù)后，因此早期明確結(jié)核性心包炎的診斷具有非常重要的臨床意義[2]。然而目前關(guān)于結(jié)核性心包炎的診斷仍存在諸多臨床挑戰(zhàn)，首先，心包積液中結(jié)核桿菌生長(zhǎng)率很低，不易被抗酸染色或顯微鏡查到，而且結(jié)核桿菌培養(yǎng)費(fèi)時(shí)長(zhǎng)，陽(yáng)性率也低。此外，心包活檢雖然有助于結(jié)核性心包炎的診斷，但是受限于取材部位和臨床技術(shù)，難以在各級(jí)醫(yī)療單位普遍開(kāi)展，并且心包活檢術(shù)有增加患者并發(fā)癥和死亡率的臨床風(fēng)險(xiǎn)[3]。

腺苷脫氨酶（Adenosine deaminase， ADA）是一種與機(jī)體細(xì)胞免疫活性有重要關(guān)系的核酸代謝酶，在結(jié)核感染誘導(dǎo)的漿膜腔積液中的水平明顯上調(diào)，可用于結(jié)核性胸膜炎，結(jié)核性腹膜炎等結(jié)核性漿膜腔積液的鑒別診斷[4]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)核性心包炎的心包積液中ADA的表達(dá)水平明顯上升，可用于結(jié)核性心包炎的鑒別診斷，但是各研究得出的結(jié)論不盡一致，為臨床客觀使用ADA診斷結(jié)核性心包炎帶來(lái)了困惑。本次meta分析擬從循證醫(yī)學(xué)的角度探索ADA對(duì)結(jié)核性心包炎的總體診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以人為研究對(duì)象，評(píng)估檢測(cè)心包積液ADA診斷結(jié)核性心包炎的診斷性研究。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除 本次Meta分析對(duì)檢索到的文獻(xiàn)設(shè)置納入標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）以人為研究對(duì)象；（2）研究目的為評(píng)估檢測(cè)心包積液中ADA對(duì)結(jié)核性心包炎的診斷價(jià)值；（3）能提供或者計(jì)算出敏感度、特異度等數(shù)據(jù)。對(duì)于動(dòng)物研究、無(wú)對(duì)照組和無(wú)法提取相關(guān)數(shù)據(jù)的研究不予納入。對(duì)于重復(fù)發(fā)表或者有爭(zhēng)議的文獻(xiàn)，以共同討論的方式選擇信息最完整的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索 本次Meta分析檢索的主要數(shù)據(jù)庫(kù)包括英文數(shù)據(jù)庫(kù)：Pubmed、Embase，中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)。同時(shí)閱讀入選文獻(xiàn)及相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)并進(jìn)行手工檢索。主要檢索詞包括：Adenosine deaminase、Tuberculous pericarditis， 腺苷脫氨酶、結(jié)核性心包炎等。檢索截止日期到2013年1月。

1.4 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)并交叉審核，提取的主要數(shù)據(jù)包括：作者、時(shí)間、國(guó)家、患者數(shù)量、結(jié)核性心包炎診斷標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)方式、靈敏度與特異度等臨床背景資料，直接獲取或根據(jù)文獻(xiàn)提供的信息計(jì)算四格表數(shù)據(jù)。參照診斷性試驗(yàn)準(zhǔn)確性質(zhì)量評(píng)價(jià)工具（Quality assessment of diagnostic accuracy studies， QUADAS）評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，分別對(duì)14個(gè)條目的判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[5]。如遇分歧，以小組討論的方法解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Meta-Disc 1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。首先進(jìn)行卡方檢驗(yàn)對(duì)診斷比值比進(jìn)行異質(zhì)性分析并根據(jù)其檢測(cè)結(jié)果選擇相關(guān)的效應(yīng)模型。以I2評(píng)價(jià)異質(zhì)性大小，I2≥50%提示各研究之間存在顯著異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，反之則選用固定效應(yīng)模型。根據(jù)選擇的效應(yīng)模型計(jì)算納入研究的合并敏感度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比和診斷比值比等指標(biāo)。分別提取各獨(dú)立研究的靈敏度與特異度，繪制綜合受試者工作特征曲線（Summary receiver operating characteristic， SROC）曲線，并計(jì)算SROC曲線下面積，評(píng)估ADA檢測(cè)診斷結(jié)核性心包炎的總診斷精度[6]。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)臨床特征與質(zhì)量評(píng)價(jià) 本次Meta分析共有8篇文獻(xiàn)共計(jì)716例研究對(duì)象（結(jié)核性心包炎：273例；非結(jié)核性心包炎：443例）納入[7-14]。納入文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn)，發(fā)表時(shí)間跨度為1995-2007年。大多數(shù)研究采用采用Giusti法檢測(cè)心包積液中的ADA[8，10-14]，其余2篇文獻(xiàn)采用Modified Karger法或者Calorimetry法檢測(cè)心包積液中的ADA[7-9]。所有納入文獻(xiàn)均能提供或計(jì)算出敏感度和特異度等診斷指標(biāo)。質(zhì)量評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)各研究之間差距較大，QUADAS評(píng)分在7分至11分之間，有6篇文章的QUADAS評(píng)分≥10分，提示本次meta分析納入的文獻(xiàn)質(zhì)量相對(duì)較高，得出的結(jié)論相對(duì)可靠。納入研究的基本臨床資料、QUADAS質(zhì)量評(píng)價(jià)等信息見(jiàn)表1。

2.2 異質(zhì)性檢驗(yàn)與計(jì)算模型選擇 Meta分析進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)的意義在于評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)合并不同研究的精確估計(jì)是否恰當(dāng)，并根據(jù)其檢驗(yàn)結(jié)果選擇合適的數(shù)據(jù)合并效應(yīng)模型，最大程度減少數(shù)據(jù)誤差。本次meta分析診斷比值比的 字2檢驗(yàn)值分別為10.96（P=0.14），I2是另一個(gè)反映異質(zhì)性的指標(biāo)，診斷比值比的I2值為36.1%， 字2檢驗(yàn)與I2值均表明納入研究之間不存在顯著的異質(zhì)性，故本次Meta分析采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。

2.3 Meta分析 根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇固定效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，ADA診斷結(jié)核性心包炎的合并敏感度為0.88[95%CI（0.83，0.91）]（圖1），合并特異度為0.87[95%CI（0.83，0.90）]（圖2），合并陽(yáng)性似然比為5.94[95%CI（4.59，7.68）]，合并陰性似然比為0.13[95%CI（0.09，0.19）]，合并診斷比值比為41.43[95%CI（25.17，68.21）]。ADA檢測(cè)診斷結(jié)核性心包炎的SROC曲線（圖3）。本次meta分析顯示SROC曲線下面積為0.91，Q值為0.84。

3 討論

結(jié)核性心包炎的診斷仍然是臨床工作中的難點(diǎn)，當(dāng)前的病原學(xué)檢查、病理學(xué)檢測(cè)限于疾病特點(diǎn)、檢測(cè)技術(shù)與醫(yī)院平臺(tái)，難以快速明確結(jié)核性心包炎的診斷，延誤患者的診治，嚴(yán)重影響了患者的臨床預(yù)后，尋找可靠的診斷結(jié)核性心包炎的標(biāo)記物具有非常重要的臨床意義[2-3]。本次meta分析顯示ADA診斷結(jié)核性心包炎的合并敏感度為0.88，特異度為0.87，SROC曲線下面積為0.91，提示ADA檢測(cè)診斷結(jié)核性心包炎在臨床篩查和確診方面都具有較高的價(jià)值，可作為診斷結(jié)核性心包炎可靠標(biāo)記物。

SROC曲線是對(duì)試驗(yàn)特性的總體概括，曲線越靠近左上角，曲線下面積越接近于1，該診斷性試驗(yàn)的診斷效能則越高[6]。從SROC曲線右下角到左上角做一連線，與曲線的交點(diǎn)即為Q值，Q值是診斷性試驗(yàn)總體效能的測(cè)量指標(biāo)。本次Meta分析的Q值為0.84，表示ADA診斷結(jié)核性心包炎的最大聯(lián)合敏感度和特異度為0.84，SROC曲線下面積為0.91，提示ADA診斷結(jié)核性心包炎具有較高的臨床價(jià)值。陽(yáng)性似然比、陰性似然比也是反映診斷效率的測(cè)量指標(biāo)[15]，其中陽(yáng)性似然比為5.94，提示結(jié)核性心包炎患者心包積液中ADA檢測(cè)的陽(yáng)性率大約是對(duì)照組的6倍。陰性似然比為0.13，提示如果心包積液中ADA檢測(cè)結(jié)果若為陰性，則患者仍有13%可能是結(jié)核性心包炎，綜合這兩個(gè)指標(biāo)對(duì)于診斷和排除結(jié)核性心包炎有很好的臨床價(jià)值。診斷比值比其定義為病例組中診斷試驗(yàn)陽(yáng)性的比值和對(duì)照組中診斷試驗(yàn)陽(yáng)性的比值，其值越大表明診斷性試驗(yàn)的診斷價(jià)值越大[16]，本次Meta分析的提示ADA診斷結(jié)核性心包炎的診斷比值比為41.43，提示ADA檢測(cè)診斷結(jié)核性心包炎的整體診斷效率相對(duì)較高。

聯(lián)合檢測(cè)多種標(biāo)記物有望提高對(duì)結(jié)核性心包炎的檢出效率，也是臨床診斷結(jié)核性心包炎的基本思路，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測(cè)ADA和干擾素-gamma有助于提高對(duì)結(jié)核性心包炎的診斷效率，此外在分析ADA檢測(cè)結(jié)果的基礎(chǔ)上綜合分析患者的病史、臨床癥狀與其他檢查結(jié)果亦是診斷結(jié)核性心包炎的重要組成部分。本次Meta分析仍有需要注意的問(wèn)題，第一，雖然筆者進(jìn)行了全面的文獻(xiàn)檢索，但是由于語(yǔ)言限制，只檢索到了英文文獻(xiàn)，存在一定的語(yǔ)言偏倚，不排除加入其它語(yǔ)言文獻(xiàn)后Meta分析結(jié)果發(fā)生改變的可能；第二，考慮到由于陽(yáng)性結(jié)果的研究更容易發(fā)表的緣故，具有潛在的發(fā)表偏倚，這些偏倚可能會(huì)對(duì)Meta分析的結(jié)果造成影響。因此，臨床上還需要開(kāi)展更多的、大規(guī)模、高質(zhì)量研究設(shè)計(jì)的診斷性研究進(jìn)一步評(píng)估ADA對(duì)結(jié)核性心包炎的診斷價(jià)值，為臨床正確使用ADA診斷結(jié)核性心包炎提供高質(zhì)量的研究證據(jù)。

本次Meta分析從循證醫(yī)學(xué)的角度探索了ADA檢測(cè)對(duì)結(jié)核性心包炎的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示ADA檢測(cè)對(duì)結(jié)核性心包炎具有較高的敏感性和特異性，可作為診斷結(jié)核性心包炎的重要工具。

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（本文編輯：陳丹云）