腸內免疫微生態營養對重癥急性胰腺炎患者內毒素、炎癥因子及肝損害的影響

【摘要】 目的：觀察腸內免疫微生態營養（EIN）對重癥急性胰腺炎（SAP）患者內毒素、炎癥因子及肝損害的影響。方法：將82例SAP患者隨機分為治療組和對照組，每組41例。兩組均給予常規治療，此外，對照組采用腸外營養（PN），治療組采用腸內免疫微生態營養（EIN）。分別在入院時及治療7 d、14 d后采血測定肝功能、淀粉酶、內毒素、白介素-8（IL-8）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等。結果：兩組治療后血淀粉酶、內毒素、IL-8及TNF-α水平均較治療前明顯降低（P<0.01），但治療組較對照組降低更明顯（P<0.01）。治療組在14 d后肝功能各項指標均恢復正常，且與對照組比較，差異有顯著統計學意義（P<0.01）。治療組感染率及住院時間均顯著低于對照組（P<0.05或P<0.01）。結論：腸內免疫微生態營養能減輕內毒素血癥，降低炎癥因子水平，從而減輕SAP患者的肝損害。

【關鍵詞】 重癥急性胰腺炎； 腸內免疫微生態營養； 內毒素； 白介素-8； 腫瘤壞死因子-α； 肝損害

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是臨床上常見的急腹癥，其中占80%的輕癥患者預后較好，僅20%的重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者病情兇險，進展迅速，病死率高達20%～40%[1]。其死亡原因主要為腸道屏障功能障礙，引起內毒素血癥和細菌移位，造成全身炎癥反應綜合征（SIRS），進一步導致多器官功能障礙綜合征（MODS）[2]。肝臟是最常見的受累器官之一，肝損害可進一步加重患者病情，因此，保護肝臟功能，對改善患者預后至關重要。腸內免疫微生態營養（ecoimmunonutrition，EIN）可補充腸道正常菌群，調節免疫系統，提高腸道局部免疫力，減少細菌及內毒素易位，從而減輕肝損害[3]。本研究通過對SAP患者采用EIN治療，觀察其對患者內毒素、炎癥因子及肝損害的影響，以為臨床應用提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月-2012年10月在本院外科住院的SAP患者82例，均符合我國SAP的診斷標準[4]：APACHEⅡ評分≥8分、Ranson評分≥3分或Balthazar CT分級系統≥Ⅱ級。將82例SAP患者按隨機數字表法分為治療組和對照組，每組41例。其中，治療組男28例，女13例，年齡23～62歲，平均（48.5±6.7）歲。對照組男25例，女16例，年齡24～63歲，平均（47.9±6.9）歲。兩組間性別、年齡、APACHEⅡ評分、Ranson評分或Balthazar CT評分比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予常規治療，包括：（1）胰腺休息療法：予禁食、胃腸減壓、使用質子泵抑制劑及生長抑素等；（2）抗休克，維持水電解質和酸堿平衡；（3）應用抗生素；（4）對癥治療。此外，對照組采用腸外營養（parenteral nutrition，PN）：經中心靜脈輸注，以10%、50%葡萄糖和20%脂肪乳（商品名：力能）提供能量，供熱量每日110～130 kcal/kg，

糖脂供能比為1～2∶1；以8.5%樂凡命供氮，供氮量為每天0.12～0.15 g/kg。同時加入水溶性維生素（商品名：水樂維他），微量元素（商品名：安達美）和Na+、K+等電解質；按葡萄糖∶胰島素= 4～5∶1加入胰島素，所有營養混入3 L袋中，營養液輸入時間大于12～14 h。治療組采用腸內免疫微生態營養（EIN）：PN提供80%能量和氮源，其余20%由腸內營養（EN）提供。采用百普素（每袋126 g）為主要能源，EN開始后第1～2天予百普素30～60 g/d，逐量增加，3 d后給予百普素252 g/d。熱、氮不足部分由PN補充。同時合并使用L-谷氨酰胺（L-Gln）、L-精氨酸（L-Arg）和三聯活菌制劑（含雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌及腸球菌，上海信誼制藥廠生產）。使用前測定活菌量：1×109 CFU/ml。使用劑量：

L-Gln 0.4 g/（kg·d）、L-Arg 0.25 g/（kg·d）、三聯活菌制劑100 ml/d，將上述三藥經空腸營養管每日3次，分別于8：00、

12：00、20：00注入。

1.3 觀察指標 入院時及治療7 d、14 d后次日清晨抽取空腹靜脈血4 ml，離心取血清、血漿，-80 ℃保存待檢。（1）采用全自動生化分析儀檢測下列項目：①肝功能：血漿白蛋白、前白蛋白、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、谷胺酰轉肽酶（GGT）、膽紅素（TB、DB）；②血淀粉酶。（2）內毒素：采用鱟試驗基質偶氮顯色法，試劑盒購自上海伊華科技公司，嚴格按說明書操作。（3）炎癥因子，包括白介素-8（IL-8）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）：采用ELISA法檢測，試劑盒購自Sigma公司。（4）感染并發癥、外科手術治療（包括膽道引流、被膜切開減壓、清除壞死組織和置管引流）、住院時間及死亡率等。

1.4 統計學處理 采用SPSS 16.0統計軟件包對數據進行統計分析，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用 字2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血淀粉酶、內毒素、IL-8及TNF-α水平比較 兩組治療后血淀粉酶、內毒素、IL-8及TNF-α水平均較治療前明顯降低（P<0.01），但治療組降低更明顯，且與對照組比較，差異有顯著統計學意義（P<0.01），見表1。

2.2 兩組治療前后肝功能比較 兩組治療后血漿白蛋白和前白蛋白較治療前明顯升高（P<0.01），而ALT、AST、GGT、TB及DB均較治療前明顯降低（P<0.01），但治療組變化更明顯，除白蛋白和前白蛋白外，其他與對照組比較，均有顯著統計學意義（P<0.01），見表2。

2.3 兩組感染并發癥、手術治療、住院時間及死亡率比較 兩組感染并發癥及住院時間比較差異有統計學意義（P<0.05或P<0.01），但兩組手術治療及死亡率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。

3 討論

AP是常見的急腹癥，病情發展迅速，可導致腸道屏障功能障礙。研究認為AP中腸道屏障功能障礙是細菌和內毒素轉移到腸系膜淋巴結、胸導管和全身循環引起的繼發感染、全身炎癥反應及多器官功能衰竭的主要原因[2]。AP腸道屏障功能障礙發生的機制包括：（1）腸道缺血-再灌注損傷：腸黏膜的缺血缺氧導致腸黏膜上皮細胞水腫、脫落、緊密連接斷裂、腸黏膜通透性增加。（2）炎癥介質的釋放：SAP時腸黏膜內白細胞過度激活，細胞因子和炎癥介質（包括血小

表3 兩組感染并發癥、手術治療、住院時間及死亡率比較

組別感染并發癥

例（%）手術治療

例（%）住院時間

（d）死亡率

（%）

治療組（n=41）14（34.1） △16（39.0）27.8±3.9*7.31

對照組（n=41）23（56.0）20（48.7）38.6±5.29.7

*P<0.01，△P<0.05，與對照組比較

板活化因子、腫瘤壞死因子、IL-1、IL-5和IL-8等）大量釋放[6-7]，促使了全身炎癥介質瀑布樣釋放的級聯放大反應，進一步導致全身多器官心、肺、腦等的衰竭，腸黏膜屏障功能也進一步損傷。（3）腸黏膜細胞凋亡：SAP時炎癥介質及氧自由基的激活與釋放可誘導腸上皮細胞凋亡過度，修復與再生受阻，腸黏膜的完整性受到破壞，進一步導致腸黏膜屏障功能障礙[8]。（4）內毒素的釋放：內毒素是革蘭陰性菌細胞壁的組成部分，細菌崩解后釋放的內毒素可促發多種炎癥介質如IL-6、TNF-α等的釋放，造成腸黏膜細胞、細胞間連接、微循環的破壞及紊亂，損傷腸黏膜的屏障作用[9]。（5）腸道菌群紊亂：SAP時易出現腸道菌群紊亂，主要表現為以大腸桿菌為主的腸道需氧菌呈優勢生長，而雙歧桿菌等厭氧菌受到抑制，數量減少[10]，正常的菌群結構遭到破壞。（6）腸道免疫功能受損：SAP患者全身各器官處于高代謝狀態，而因長期禁食、營養物質缺乏等因素，腸道相關淋巴組織的特異性與非特異性免疫功能受損，尤其是sIgA分泌減少[11]。（7）腸運動障礙：SAP常發生腸運動障礙，而腸蠕動減弱導致腸腔內細菌過度繁殖，產生大量毒素，損害腸黏膜屏障，為細菌易位創造了條件[12]。可見，AP引起腸道屏障功能障礙是由多種因素共同作用造成的，而腸道屏障功能障礙可造成內毒素血癥，使SAP遠隔臟器功能受損，其中肝臟是最易受損的器官之一。本組資料也顯示，患者入院時肝功能及血淀粉酶均處于異常狀態。因此，保護腸道屏障功能可有效降低感染的風險，保護機體重要器官，改善患者預后。

以往SAP的治療多采用PN補充營養，然而PN導致黏膜萎縮，腸屏障功能損害，誘發細菌易位，導致內毒素血癥的發生。而EN不僅能緩解長期禁食或腸外營養引起的腸道黏膜損傷，而且能有效補充能量和營養物，費用也比PN少得多[13]。近年來，EIN在SAP治療中的作用受到關注。有研究表明，EIN可以增加腸黏膜和肝臟的血流，抑制腸道通透性增加，維持腸上皮細胞的完整性，有減少內毒素易位的作用[14]。EIN中的谷氨酸是機體內的非必需氨基酸，是腸黏膜上皮細胞的主要能源物質，能下調腸黏膜上皮細胞的凋亡，增加腸道sIgA的分泌，抑制細菌和內毒素易位；精氨酸可提高淋巴細胞對有絲分裂原的反應性，調節淋巴細胞和巨噬細胞分泌細胞因子，促進NO的合成，并可擴張腸道血管，改善腸道的血液供應。谷氨酸和精氨酸還能促進生長激素的合成與分泌，通過刺激白介素-2（IL-2）的同原受體而上調機體免疫功能。三聯活菌制劑能恢復腸道微生態平衡，調節腸道免疫，糾正腸道菌群失調，減少腸源性毒素的產生和吸收[3]。白黎智等[15]研究顯示，EIN對SAP肝損害有保護作用。

本研究結果顯示，治療組在采用EIN治療后，血淀粉酶、內毒素、IL-8及TNF-α水平均較治療前明顯降低，肝功能各項指標均恢復正常，且與對照組比較差異有顯著統計學意義（P<0.01）。治療組感染率及住院時間也顯著低于對照組。這與白黎智等[15]的研究結果一致。表明腸內免疫微生態營養能減輕內毒素血癥，降低全身炎癥反應，從而減輕SAP患者的肝損害，改善患者預后。

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（收稿日期：2013-02-28） （本文編輯：連勝利）