DNA甲基化與阿爾茨海默病的發病機制

中圖分類號：R596.2 文獻標識碼：C 文章編號：1005-0515（2013）11-025-01

DNA甲基化是一種重要的表觀遺傳學修飾方式，是指在DNA甲基轉移酶（DNA methyltransferase，DNMT）的催化下，利用S-腺苷甲硫氨酸提供的甲基，將胞嘧啶的第5位碳原子甲基化，從而使胞嘧啶轉化為5-甲基胞嘧啶。

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），是發生于老年和老年前期、以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經系統退行性病變，是老年期癡呆的最常見類型，約占老年期癡呆的50%。臨床上表現為記憶障礙、失語、人格和行為的改變等。截至2006年，全球癡呆患者約有2430萬（我國500萬），每年新發病例460萬（我國30萬），且每20年翻一番[1]。隨著我國人口老齡化時期的到來，AD為患者家庭及社會背上了沉重的負擔，因此針對AD的發病機理和治療進行研究有著重要的醫學和社會意義。

由于AD的發病機制復雜、疾病進程各異，尤其是AD的遲發性特點，說明環境因素和表觀遺傳學因素在AD的發病中扮演了重要的角色。因此，DNA甲基化在AD發病中的作用逐漸成為研究的熱點。本文就DNA甲基化與AD發病的密切關系作一簡要探討。

1.特殊基因甲基化與AD

在Sanchez-Mut等人[2]的研究中，他們詳細描述了12個界限清楚的小鼠腦區DNA甲基化分布圖，并用這些信息來強調在AD發病中受影響的腦區的特點。他們在研究中還證實了，幾個之前曾經懷疑過的出現在具有高度相關性的兩種不同AD模型小鼠組及人類組上的基因可能是AD的靶點基因。其中TBXA2R是通過介導NMDA 興奮性中毒從而導致AD發病[3]。F2RL2也是參與NMDA興奮性中毒及NMDA治療后的APC介導保護。在AD中發生高甲基化的SORBS3基因即vinexin，是通過參與染色體聯會，從而調節基因的表達。而作為軸突初始段家族的主要成員并參與組成錨蛋白G的SPTBN4，起到了溝通細胞骨架和電壓門控通道的作用[4]。它的失活將會導致tau蛋白的過磷酸化及APP的增加，從而引發AD。

2.DNA甲基化衰減與AD

先前已有研究指出，在AD患者嗅皮層II的神經元中總DNA和總RNA的甲基化狀態是顯著減少的。當然，甲基化的完全丟失不可能發生在所有細胞，但AD病例中表面空白區的數量普遍增加確實為大多數甲基化標志揭示了細胞核和細胞質微弱的免疫反應。

有研究證明AD患者神經元中DNMT1的減少破壞了DNA甲基化并提高了在rRNA基因上的組蛋白H4賴氨酸16的乙酰化水平[5]。亦有研究證明體外培養的細胞中DNMT1的減少及甲基化的降低會導致細胞周期相關基因表達的增加[6]。在AD患者嗅皮層II神經元中如DNMT1、MBD2及p66α三種甲基化穩定因子與rRNA幾乎是不存在正常聯系的。

3.亞端粒甲基化與AD

氧化應激（oxidative stress ，OS）是AD發病原因之一，氧化應激導致了端粒的的損傷，并進一步加速了發病部位及全身體細胞中端粒的縮短。通常公認AD患者的氧化應激會提高，然而Guan等人[7]的研究結果表明，AD患者的病理生理機制并不是通過引起體細胞的端粒縮短來影響老化過程的，而是通過影響亞端粒的甲基化狀態來發揮作用。帶有低甲基化亞端粒的短端粒往往會丟失，而那些最短的端粒的亞端粒甲基化會增強。

4.5mC及5hmC的甲基化與AD

有一項最近的研究，尸檢發現AD患者大腦皮質中5mC（5-position of cytosine base）明顯少于年齡匹配對照組，且5mC的含量竟然相反地與在同一個神經元中的晚期神經纖維纏結標記物的水平相關，這說明在AD患者腦中5mC總體上發生了大量的丟失[8]。最近一項對于伴隨老化且含有5hmC（hydroxymethylation of 5-position of cytosine base）的超過5000個基因的基因本體通路分析證實了有大量與年齡相關的神經退行性疾病相關的通路存在[9]。

5.環境因素通過改變甲基化狀態導致AD

靈長類動物早年暴露于鉛會改變富含CpG的5’非翻譯區的基因表達，同時也會減少DNMT1， DNMT3a， and MeCP2的表達[10]。這些環境因素正是通過特異性的改變基因的DNA甲基化狀態來調節這些基因的表達。

DNA甲基化的研究使我們認識到：某些人類疾病可能不是DNA序列發生改變所致，而是與疾病相關基因的修飾發生變化而引起遺傳性狀改變。表觀遺傳學的改變究竟是導致AD發病的一個偶然因素還是伴隨AD癥狀而發生的一個過程，仍然懸而未決。因此，加快關于AD的表觀遺傳學機制的研究進程將會為揭露AD的發病原因提供必要的信息，且表觀遺傳學的調節也極有可能成為一種有效的治療手段。

參考文獻

[1] 賈建平. 神經病學[M]. 第6版. 北京： 人民衛生出版社， 2011.

[2] Jose V.Sanchez-Mut， Ester Aso， Nicolas Panayotis， et al. DNA methylation map of mouse and human brain identifies target genes in Alzheimer’s disease[J]. Brain： A Journal of OF Neurology， 2013， 136： 3018-3027.

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