《ESMO 2012版臨床實踐指南解讀——癌痛的管理，心血管毒性，化療藥物外滲的處理》解讀

[摘要] 本文總結了ESMO 2012版癌痛的管理，心血管毒性，化療藥物外滲的處理。

[關鍵詞] 癌痛管理；心血管毒性；化療藥物外滲

[中圖分類號] R730 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）20-0013-04

2012年9月28日第37屆歐洲腫瘤內科學會（the European Society for Medical Oncology，ESMO）年會在維也納Austria Center開幕，參會人數達1.6萬人，會議更新公布了21個系列指南，發表于《腫瘤內科學年鑒》[Annals of Oncology，2012，23（Suppl 7）：vii139～vii173]。本文就癌痛的管理，抗癌治療的心血管毒性及化療藥物外滲的處理3部分進行解讀。全文計35頁，由21位國際著名學者代表ESMO工作組執筆，查閱參考文獻194篇寫就。

1 癌痛管理[1]

1.1 發病率

癌癥疼痛的發病率根治性治療為33%，抗癌治療后為59%，轉移、進展或終末期患者為64%；特殊癌癥有較高的發病率，如胰腺癌44%，頭頸部癌40%[2]。

1.2 確認和最常用的疼痛評估工具

疼痛的強度和治療效果應使用下列方法經常性地進行評估[Ⅴ，D]。①視覺評分表（visual analogue scale，VAS）：疼痛程度由不痛至最嚴重的疼痛，由患者在1條長10 cm線上粗略估計標出所在位置；②言語估價評分表（verbal rating scale，VRS）：將疼痛程度分為6個等級，不痛1分，非常輕微2分，輕微3分，中等4分，嚴重5分，非常嚴重6分；③數字估價評分表（numerical rating scale，NRS）：疼痛由不痛至最嚴重的疼痛，在1條長10 cm線上每隔1 cm作一標記，由患者粗略估計標出所在位置[3]。

如患者有認知障礙影響到專家對疼痛表現的評估，應觀察患者的與疼痛相關的行為和不適。同時還應考慮和評估患者的各種影響疼痛的不利因素如社會心理的創傷等[Ⅱ，B]。

1.3 疼痛處理原則

推薦：鼓勵患者在疼痛治療中的積極參與[Ⅱ，B]，慢性疼痛應常規給予止痛藥處方而不應是患者要求再給[Ⅴ，D]，患者尤其是在家治療的應給予患者自己及他們的家屬認為簡單且易于使用的治療方法如口服止痛藥[Ⅳ，C]，對于突發痛（BTP，在相對較輕疼痛基礎上出現的瞬間的爆發性疼痛）發作時的救援性用藥較常規基礎用藥為佳[Ⅴ，D]。1986年，世界衛生組織（WHO）提出了一項3階段階梯止痛策略，根據疼痛程度從非阿片類藥物至弱阿片類藥物至強阿片類藥物。第1版發表后的20年WHO作了修訂。據WHO指南阿片類鎮痛藥為鎮痛治療的中流砥柱，并根據它們控制輕度至輕-中度至中-重疼痛的作用分類。阿片類鎮痛藥也可以與非阿片類藥物，如撲熱息痛或與非甾體抗炎藥（NSAIDs）和輔助藥組合。

1.4 治療輕度疼痛

推薦：非阿片類藥物[對乙酰氨基酚和（或）非類固醇消炎藥]對所有強度的疼痛是有效的[Ⅰ，A]，主要是治療輕度疼痛[Ⅰ，A]。

1.5 治療輕-中度疼痛

推薦：①弱阿片類藥物（如可待因、曲馬多和雙氫可待因）應與非阿片類鎮痛藥組合[Ⅲ，C]；②作為弱阿片類藥物的替代，應考慮以低劑量的強阿片類藥物與非阿片類止痛藥物組合[Ⅲ，C]。

1.6 治療中-重度疼痛

強阿片類藥物是治療中-重度癌癥相關的疼痛的中流砥柱。在歐洲，嗎啡、美沙酮、羥考酮、氫嗎啡酮、芬太尼、阿芬太尼、丁丙諾啡、海洛因、左啡諾、羥二氫嗎啡酮是最常用的強阿片類藥物。推薦：①中-重度癌性疼痛阿片類藥物首選的是口服嗎啡[Ⅳ，D]；②在腎功能不全的患者所有阿片類藥物應謹慎使用，并應減少劑量和頻率[Ⅳ，C]；在CKD第4或5期（eGFR<30 mL/min）通過芬太尼和丁丙諾啡透皮貼劑或靜脈注射是阿片類藥物最安全的選擇[Ⅳ，C]；阿片開關是用于改善緩解疼痛和/或藥物耐受性的做法，最常見的開關是由嗎啡、羥考酮、氫嗎啡酮、芬太尼、口服美沙酮組成。

1.7 阿片類藥物副作用的管理

許多患者有不良反應，如便秘、惡心/嘔吐、尿潴留、皮膚瘙癢癥和中樞神經系統（CNS）毒性（嗜睡、認知障礙、精神錯亂、幻覺、肌陣攣性抽搐、痛覺過敏）。有時，減少阿片類藥物的劑量可能會降低發病率和/或不良事件的嚴重程度。這也可通過神經阻滯或放療（RT）實現。其他策略包括對惡心繼續使用止吐藥，便秘用瀉藥，精神錯亂用鎮靜劑，嗜睡用興奮劑。推薦：①為預防和治療阿片類藥物引起的便秘，瀉藥必須定期使用[Ⅰ，A]。②甲氧氯普胺和抗多巴胺藥物應被推薦為治療阿片類藥物相關的惡心/嘔吐[Ⅲ，B]。

1.8 突發性疼痛（BTP）

推薦：使用阿片類藥物速釋（立即釋放）制劑治療慢性疼痛基礎上的急性加重[Ⅰ，A]；口服速釋嗎啡給藥至少應在觸發（如活動、吞咽觸發）前20 min給藥[Ⅱ，A]；阿片類藥物靜脈注射，頰、舌下和鼻內芬太尼藥物給藥在治療BTP方面具有較口服嗎啡發揮作用時間更快[Ⅰ，A]；此外，RT、放射性同位素和靶向治療在與止痛藥合用治療骨痛中有重要作用。

1.9 癌痛的放射治療（RT）

推薦：所有骨轉移疼痛的患者，應評估外部照射RT的劑量，一般應為單劑量8 Gy[Ⅰ，A]；低分次RT方案可以考慮用于經選擇的患者[Ⅰ，A]，療程更長的RT方案可用于預期壽命長的經選定的MSCC患者[Ⅲ，B]；應給予患者地塞米松[Ⅱ，A]，用中等劑量[Ⅲ，B]；放射性同位素治療可用于評估經選定的多發性成骨細胞瘤骨轉移患者[Ⅱ，C]。

1.10 癌痛的靶向治療

推薦：①雙膦酸鹽（BPs）：骨轉移伴或不伴疼痛患者的治療應考慮使用雙膦酸鹽[Ⅱ，B]，在雙膦酸鹽開始治療之前預防性牙科措施是必要的[Ⅲ，A]；②狄諾塞麥：實體瘤骨轉移伴或不伴疼痛患者的治療應考慮使用狄諾塞麥作為BPs有效的替代治療[Ⅰ，A]，狄諾塞麥在延緩骨骼疼痛方面的作用是有希望的，但值得進一步研究[Ⅲ，B]，在狄諾塞麥開始治療之前預防性牙科措施是必要的[Ⅲ，A]。

1.11 神經病理性疼痛（NP）

推薦：NP患者，應給予非阿片類和阿片類藥物治療[Ⅲ，B]；并給予三環類抗抑郁藥或抗驚厥藥并監測其副作用[Ⅰ，A]；因骨轉移所致神經病理性疼痛應考慮給予5個分劑量的20Gy放療[Ⅱ，B]。

1.12 頑固性疼痛的介入治療

鞘內藥物注射。推薦：由技術熟練的團隊監控的椎管內注射技術應包括在癌性疼痛管理策略中的一部分，但應避免普遍使用[Ⅱ，B]。

1.13 腹腔神經叢的神經毀損（CPB）

推薦：減少胰腺癌患者的疼痛CPB似乎是安全、有效的，至少在6個月內與標準的鎮痛治療相比具有顯著的優勢[Ⅱ，B]。

2 抗癌治療的心血管毒性[4]

各種抗癌治療[包括化療、放療（RT）、靶向藥物]均可產生潛在的短期或長期心血管（CV）并發癥。常見相關的CV并發癥有左心室功能障礙（LVD），心肌缺血，高血壓及QT間期延長。靶向治療與傳統的化療藥物相比雖然毒性更小，患者耐受性更好，但罕見而嚴重的并發癥已有報道。這些不良反應中有些是不可逆的（Ⅰ型心臟毒性），導致進行性心血管疾病。其病理生理通常為細胞的丟失，如蒽環類藥物。不可逆的損傷可誘導進展性心血管疾病。另外一些誘發可逆的功能障礙（Ⅱ型心臟毒性），對患者沒有長期的心臟損傷。其病理生理通常為細胞功能障礙（線粒體和蛋白質變化）為基礎的可逆性損害，通常是暫時的，沒有損傷標志物釋放，心臟功能可得以恢復并正?；?，如曲妥珠單抗[5]。

2.1 類型

2.1.1 與累計劑量相關的心臟毒性——Ⅰ型藥物 ①蒽環類：廣泛應用于治療多種惡性腫瘤的化療藥物，最常用于輔助治療乳腺癌，以及肉瘤、淋巴瘤和白血病的全身治療。其心臟毒性分為急性，早發性慢性進行性和晚發性慢性進行性三種。急性心臟毒性在<1%的患者中于靜脈輸入蒽環類藥物后立即發生，并表現為一種急性、短暫的通常是可逆的心肌收縮力下降。早發性慢性進行性出現在1.6%～2.1%的患者，在治療過程中或在治療后的第1年。晚發性慢性進行性出現在1.6%～5%的患者，在治療結束后至少1年出現癥狀。早發和晚發性慢性進行性心臟毒性在成年人通常表現為擴張型心肌病，可以是進行性的。②烷化劑：環磷酰胺治療者中7%～28%可出現LVD，此外還有心包積液、心包炎的報道。出現心臟毒性與劑量相關[≥150 mg/kg和1.5 g/（m2·d）]。另一個烷化劑異環磷酰胺可誘導發作HF（≥12.5 g/m2）。③微管聚合抑制劑：紫杉醇和多西紫杉醇已在多個惡性腫瘤的治療中廣泛使用?；仡櫺苑治雠c紫杉醇類相關的HF發生率是比較低的。在乳腺癌國際研究小組試驗001，CHF的總發病率（包括隨訪的）在多西紫杉醇-阿霉素-環磷酰胺治療的患者為1.6%，在5 FU-阿霉素-環磷酰胺為0.7%（P = 0.09）。

2.1.2 與累計劑量無關的心臟毒性——Ⅱ型藥物 ①單克隆抗體靶向藥物：單克隆抗體代表有針對性的腫瘤治療的模式，被廣泛應用于多種惡性腫瘤的管理。15%以下的所有腫瘤過度表達細胞表面受體（HER2）已作為生物療法的最佳目標。使用人源化單克隆抗體曲妥珠單抗（針對HER2受體）證明疾病的復發可減少50%，生存率提高了33%。然而心臟毒性事件的發生率各人報道不一。曲妥珠單抗相關的心臟毒性的危險因素有：治療前使用蒽環類化療藥物，LVEF值，抗高血壓藥物治療，老年，體質量指數>25 kg/m2。貝伐單抗人源化單克隆抗體是針對血管內皮生長因子（VEGF）的，與化療相結合顯示強大的抗腫瘤活性已被批準用于某些晚期實體腫瘤，包括乳腺癌、肺癌、結直腸癌和腎癌。但使用貝伐單抗心臟毒性事件不斷增加。在轉移性乳腺癌的CTCAE 3/4級CHF分別為0.8%、2.2%，主要是蒽環類藥物預處理的人群。貝伐單抗輔助治療癌癥的安全性仍未知。②酪氨酸激酶抑制劑和其他靶向藥物：拉帕替尼，HER2和EGFR的口服酪氨酸激酶受體抑制劑（TKI），已批準與卡培他濱聯合化療用于在曲妥珠單抗耐藥乳腺癌患者的治療。研究發現具有相對較低的癥狀性心衰發病率（1.4%），特別是在之前曝露于蒽環類藥物和曲妥珠單抗的。多個小分子血管內皮生長因子受體（VEGFR）酪氨酸激酶抑制劑已經發現，包括舒尼替尼、索拉非尼，與其他的生長因子受體，包括血小板衍生的生長因子（PDGF）、CKIT和BRAF。

2.2 常見相關的CV并發癥

2.2.1 LVD[6] ①LVD的早期發現 a）超聲心動圖定期監測LVEF，但相對不敏感。磁共振成像較可靠，然而缺乏實用性、成本高，限制了它的使用。新型超聲成像技術，如造影超聲心動圖和實時三維（3D）超聲心動圖檢查正在研究中；b）心臟生物標志物，特別是肌鈣蛋白監測抗癌藥物引起心肌損傷，是一個更敏感的指標。②LVD的治療 主要是使用ACEI和βRB。a）對于有癥狀的LVD，推薦所有HF和LVEF<40%的患者應用ACEI聯合βRB治療，除非存在特殊的禁忌證[Ⅰ，A]；委員會的一些成員甚至認為，當LVEF為40%～50%時就應考慮用ACEI。b）對于無癥狀的LVD，推薦LVEF<50%，應考慮ACEI；無癥狀LVEF<40%的LVD患者應考慮ACEI（LVEF<35%為Ⅰ，A；LVEF 35%～40%為Ⅰ，B）聯合βRB治療（如既往有心肌梗死為Ⅰ，B；如既往無心肌梗死為Ⅱ，C）。③LVD預防 推薦：卡維地洛可以防止阿霉素誘導的心肌損傷；ARB、鐵螯合劑右丙亞胺，能顯著降低蒽環類藥物相關的心臟毒性。

2.2.2 心肌缺血 ①抗代謝藥物 與5-FU相關聯心臟事件的發生率從1%～68%不等。冠狀動脈血栓形成，動脈炎和繼發于藥物暴露的血管痙攣已被認為是最有可能的潛在機制。②微管聚合抑制劑 使用紫杉醇一直與心肌缺血和梗死的事件相關，其發生率在5%左右。③內分泌制劑 芳香化酶抑制劑（AIS）是治療絕經后激素受體陽性乳腺癌的重要組成部分，與他莫昔芬均可引起心臟事件，包括心肌梗死和心力衰竭。④靶向藥物 靶向藥物是否會增加心肌缺血的風險尚不明確。一項在血管內皮生長因子受體拮抗劑舒尼替尼治療的68例患者中，18%出現心肌肌鈣蛋白增高，提示心肌損傷可能。⑤臨床推薦 a做好基線心電圖評估[Ⅲ/Ⅳ，A]；b化療藥物輸注過程中定期監測生命體征，特別是5-FU或紫杉醇[Ⅲ/Ⅳ，A]；c對有心肌缺血病史的患者應該監測腦鈉肽和肌鈣蛋白[Ⅲ/Ⅳ，C]。

2.2.3 高血壓 對收縮壓≥160 mm Hg或舒張壓≥100 mm Hg、糖尿病、心血管疾?。òㄈ毖宰渲惺?、腦出血或短暫性腦缺血發作、心肌梗死、心絞痛、冠脈血運重建或HF；外周動脈疾?。?、以往心電圖或超聲心動圖顯示左心室肥厚、吸煙、血脂異常的高風險患者，推薦重復測量血壓防止血壓升高，減少臨床并發癥。

2.2.4 QT間期延長 可見于使用三氧化二砷的。推薦具QT間期延長病史的患者，服用抗心律失常藥物，或有相關的心血管疾病（心動過緩、甲狀腺功能減退或電解質紊亂者），應進行篩選和監控。在治療期間應考慮心電圖和電解質的定期監測。

2.2.5 RT引起的心臟毒性 危險因素包括：①劑量>30～35 Gy；②每分劑量為2 Gy；③大劑量的心臟輻射；④年齡較輕者的暴露；⑤較長時間的暴露；⑥使用細胞毒藥物化療；⑦內分泌或曲妥珠單抗治療；⑧存在的其他危險因素，如糖尿病、高血壓、血脂異常、肥胖、吸煙等。RT治療的患者減輕心臟毒性的推薦：①RT相關心臟并發癥的治療；②胸部RT后心功能監測；③乳腺癌患者細胞毒性化療或單克隆抗體治療的應給予監測。乳腺癌術后放療（伴或不伴輔助內分泌治療）的患者應定期監測心臟問題，RT應被視為一個危險因素，尤其在診斷心臟疾病的患者中[Ⅲ，B]。

3 化療藥物外滲的處理[7]

外滲是指任何液體（液體或藥物）意外泄漏到周圍組織的過程，在癌癥治療方面，指的是化療藥物意外滲入至皮下或真皮下靜脈和動脈注射部位周圍的組織。外滲藥物根據其造成潛在的破壞作用分為發泡性，刺激性和非發泡性。一些發泡藥物又分為DNA結合性和非DNA結合性。Allwood等將之分為發泡性，去角質性，刺激性，致炎性和中性。其發生率差別很大，估計在0.01%和7%之間。一項回顧性研究證實在2002年，總的發病率較15年前下降10倍（0.01% vs 0.1%；P = 0.001），這可能與輸液過程中的改進、藥物滲漏和管理技術的加強有關[7]。

3.1 危險因素[8]

患者相關的有①靜脈細小和脆；②靜脈硬和（或）因以往多次化療或藥物濫用導致的靜脈硬化；③靜脈突出易滑動（如老年人）；④已知的疾病或狀況改變或損傷血液循環，如雷諾綜合征、晚期糖尿病、嚴重的周圍血管疾病、淋巴水腫或上腔靜脈綜合征；⑤易出血，血管通透性增加或凝血異常；⑥肥胖，不易找到外周靜脈通路；⑦感覺障礙影響患者化療時檢測感覺變化的能力；⑧溝通困難者或年幼的孩子，這阻礙了早期外滲癥狀和體征報告的能力；⑨輸注時間過長。插管輸注過程相關的有①缺乏訓練或經驗的員工；②多次試驗插管；③插管部位不佳；④團注；⑤高壓輸注；⑥設備的選擇（外周導管的選擇，尺寸，鋼的蝴蝶針）；⑦敷料不當或插管固定不佳；⑧CVAD插管不當（插管太深，難以保證套管固定）。

3.2 預防

謹慎操作，規范化管理，密切觀察。

3.3 診斷[9]

最初，最常見的癥狀是感覺刺痛、灼熱、不適/疼痛、腫脹，并在注射部位發紅；后來的癥狀可能包括起泡、壞死和潰瘍。輸液器中沒有回血，給藥時注射推注有阻力，或輸液中斷。

3.4 鑒別診斷

①非外滲反應：一些化療藥物，即使正確使用也可引起局部反應就像外滲。這不應該是一個真正的外滲。局部非外滲反應的癥狀和體征包括插管周圍部位沿靜脈的紅斑、蕁麻疹和局部瘙癢。引起局部反應的藥物有：門冬酰胺酶、順鉑、柔紅霉素、阿霉素、表柔比星、氟達拉賓、Mechlorethamin、美法侖。②化學性靜脈炎：這種靜脈炎，經常伴有靜脈血栓形成或硬化，可在沿靜脈插管部位的近端引起燒灼感和痙攣。引起化學性靜脈炎的藥物有：氨苯吖啶、卡氮芥、達卡巴嗪、表柔比星、5-氟尿嘧啶（與順鉑持續靜脈滴注）、吉西他濱、長春瑞濱。

3.5 治療

①一般措施：推薦：一旦診斷為藥物外滲應立即開始一般治療措施，為此應教育患者識別早期藥物外滲的表現。應訓練進行化療科室的工作人員熟悉這方面的處理。應備有使用手冊，處理外滲的藥物及材料的藥盒以便應急使用。②具體措施（解毒劑）：局部注射或外用皮質類固醇；硫代硫酸鈉；DMSO（二甲基亞砜）；右丙亞胺；透明質酸酶。

3.6 中心靜脈化療藥物外滲

是一種罕見的并發癥。在最近對815例病例的報道，其發生率為0.24%。在這種情況下，積液可能在縱隔、胸膜或在胸或頸部皮下區域。最常見的癥狀是急性胸痛。診斷應根據臨床表現和影像技術（通常一個胸部CT掃描）證實（Ⅴ，A）。處理應包括停止輸液，通過中央靜脈導管盡可能多地將積液抽出。如果外滲劑為蒽環類，右丙亞胺可以考慮作為解毒劑（Ⅴ，C）。

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（收稿日期：2013-03-18）