妊娠期及哺乳期合理用藥

[摘要] 目的 探討妊娠期及哺乳期合理用藥的新進展。 方法 通過研究妊娠期及哺乳期常用藥物的作用機制及毒副作用，根據美國FDA藥物分級標準，將妊娠及哺乳期常用藥物進行分類。 結果 根據對妊娠及哺乳期常用藥物的FDA分類，系統地掌握藥物對孕產婦及胎兒、新生兒的影響，以便更合理地指導臨床用藥。結論 醫生應嚴格按照妊娠及哺乳期常用藥物FDA分類及用藥原則，確切地把握和評估母體藥物治療對胎兒及新生兒的影響，以確保妊娠及哺乳期用藥安全。

[關鍵詞] 妊娠期；哺乳期；合理用藥

[中圖分類號] R969.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2013）29-0020-03

妊娠期胎兒處于發育過程，各器官發育未完善，如用藥不當，對孕婦、胎兒、新生兒可能產生不良影響，應盡量減少藥物應用。但婦女在妊娠和哺乳期常需接受藥物治療。世界衛生組織（WHO）調查顯示，約86%的孕婦接受過藥物治療，每位孕婦平均接受2～9種處方藥，其中抗菌藥物占40%，這可能與孕產婦抵抗力下降易導致各種感染有關[1]。在新生兒出生缺陷中，2%～3%是由于藥物引起，還有一半以上原因不明的出生缺陷兒，可能與藥物和疾病的相互作用有關。目前臨床對孕期及哺乳期患各種疾病需要藥物治療時，一方面，顧慮用藥，以致病情加重。另一方面，藥物選擇不合理，造成對胎兒及新生兒的不良影響；妊娠和哺乳期的婦女在接受藥物治療時，不僅要考慮特定時期的生理變化對藥物代謝的影響，而且更要重視藥物對胎兒和新生兒的致畸性和毒副反應。為保證孕期用藥的合理性，醫生把握和更好評估母體藥物治療對胎兒及新生兒的影響，顯得十分重要。

1美國FDA關于藥物在孕期的分級標準

美國FDA于1979年根據動物實驗和臨床實踐經驗及對胎兒的不良影響，將藥物分為A、B、C、D、X 五類。A類：在有人類對照組的研究中，證明對胎兒無危害，包括多種維生素，但不包括大劑量維生素制劑。B類：動物實驗中證明對胎兒無危害，但尚無在人類的研究或動物實驗證明有不良作用，但在人類研究無危險性。C類：尚無很好的動物實驗或人類的研究，或者動物實驗對胎兒有副反應，但缺乏恰當的孕婦對照研究。D類：已有證據證明對胎兒有危害、但在孕期應權衡利弊，在利大于弊時，慎重使用。X類：已證明對胎兒有致畸作用，危險明顯大于任何益處，該類藥物禁用于已妊娠或將妊娠的婦女[2]。妊娠12周左右是藥物的致畸期，在妊娠12周之前，以不用C、D、X級藥物為好[3] 。

2妊娠期及哺乳期常用藥物

2.1抗菌藥物

抗菌藥物是指具有殺菌或抑菌活性、主要供全身應用的各種抗生素如磺胺類、喹諾酮類等的化學藥物。至今尚無A類抗菌藥物，妊娠和哺乳期推薦使用B類抗菌藥物，慎用C類藥物，不用D類和X類藥物[2]。

2.1.1 青霉素類 在FDA分類中屬B類，毒性小，安全性較高，是孕婦及哺乳期最安全的抗感染藥物。常用者為青霉素G、氨芐西林、哌拉西林、美洛西林等。哌拉西林、美洛西林上市時間短，不推薦作為孕期首選[5]

2.1.2 頭孢菌素類 在FDA分類中屬B類，可通過胎盤，安全性較高，亦為孕產婦常用的抗生素。常用者為第一代頭孢菌素：頭孢拉定、頭孢氨芐、頭孢唑啉；第二代頭孢菌素：頭孢呋辛、頭孢克肟；第三代頭孢菌素：頭孢噻肟鈉、頭孢曲松鈉、頭孢哌酮鈉等。

2.1.3 氨基糖甙類 在FDA分類中屬D類或C類。藥物易通過胎盤，對胎兒及新生兒第八對腦神經和腎臟都有損害[2] ，孕期及哺乳期禁用。如鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素。目前僅壯觀霉素在FDA分類中屬B類。

2.1.4 大環內脂類 在FDA分類中多為B類，不易通過胎盤，無致畸作用，對胎兒和新生兒影響小。如紅霉素、羅紅霉素和阿奇霉素：孕期可用于青霉素過敏和衣原體、支原體感染者。哺乳期可用紅霉素，因為紅霉素是堿性藥物易于在乳汁中排泄[5]，其他慎用。克拉霉素、螺旋霉素屬C類。

2.1.5 四環素類 在FDA分類中多為D類，包括四環素、土霉素、強力霉素、美滿霉素。

熒光物質可沉積于牙釉質及骨骼，影響胎兒及新生兒牙釉質及骨骼發育，導致胎兒宮內發育遲緩。易通過胎盤和進入乳汁，為致畸藥，孕期及哺乳期禁用。

2.1.6 酰胺醇類 在FDA分類中多為C類，如氯霉素：可通過胎盤、血、乳屏障，乳汁中含量高。對骨髓有抑制作用，用于早產兒可引起“灰嬰綜合征”[2]，孕期和哺乳期禁用。

2.1.7 喹諾酮類 在FDA分類中多為C類，如吡哌酸、氟哌酸、環丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星等。對骨和軟骨有很強親和力，可引起動物不可逆的關節病或影響胎兒軟骨發育[8]，孕期及哺乳期禁用。

2.1.8 磺胺類 在FDA分類中多為C類，易通過胎盤，動物實驗有致畸作用，人類尚無報道。孕晚期應用可使新生兒血小板減少、溶血性貧血。還可競爭性抑制膽紅素與白蛋白的結合，引起新生兒高膽紅素血癥。孕期慎用，分娩前及哺乳期禁用。

2.1.9 硝基咪唑類 甲硝唑：FDA分類為B類藥，孕期可用，孕晚期局部用藥為主。替硝唑為C類藥，孕期慎用。奧硝唑孕期慎用。甲硝唑和替硝唑在乳汁中含量較多， 長期應用可引起新生兒血液障礙、惡心、嘔吐并可致癌，哺乳期慎用。

2.1.10 其他抗生素 林可霉素、克林霉素、磷霉素：FDA分類屬B類，孕期可使用。萬古霉素屬C類，孕期慎用。

2.1.11 抗真菌藥 克霉唑、制霉菌素：在FDA分類中屬B類，孕期可用。咪康唑：在FDA中屬C類，孕期慎用。口服的氟康唑：在FDA中屬C類，妊娠和哺乳期不用。

2.2抗病毒類藥物

病毒唑（三氮唑核苷）：在FDA分類中屬X類，動物實驗發現有致畸和殺胚胎作用，孕期禁用。無環鳥苷（阿昔洛偉）：為B類藥，可抑制DNA的合成，孕期用于皰疹病毒感染。更昔洛偉：為C類，慎用。干擾素：既往認為孕期禁用，近年認為孕期使用無明顯致畸作用。

2.3 抗結核藥

迄今已明確肯定與胎兒畸形無關的抗結核藥有異煙肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺[6]。異煙肼（INH）：FDA分類中屬C類，為妊娠期結核病患者廣泛使用的藥物，雖能通過胎盤屏障，但其毒性小，無致畸作用，可用于孕婦；但乙硫異煙肼：FDA屬X類，孕期禁用。乙胺丁醇（EMB）：FDA分類中屬B類，對人類無致畸作用，妊娠合并結核病最常用的藥物之一。利福平：FDA分類中屬C類，具有肝臟毒性，動物實驗可致胎兒脊柱裂和腭裂，孕期禁用，但乳汁中藥物濃度低，哺乳期可用。

2.4 鎮靜、催眠及抗抑郁藥

地西泮（安定）：FDA分類中屬D類，由于胎兒排泄功能較差，安定及其代謝產物積聚，可引起胎心率減慢、新生兒高膽紅素血癥、肌張力降低等，孕期及哺乳期應慎用。巴比妥類：FDA屬D類，動物實驗有致畸性，孕婦長期大量應用可出現胎兒四肢畸形、肝腦缺如[3]，胎兒宮內發育遲緩，新生兒藥物撤退綜合征，孕期慎用。哌替啶：FDA屬B/D 類，對呼吸抑制作用輕。抗精神病藥氯丙嗪：FDA屬C類，對胎兒無影響，可與哌替啶合用。抗抑郁藥：FDA分類多為C＼D類藥，早孕期用藥可能致畸，另可引起體位性低血壓，減少子宮的血流灌注。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑：FDA屬B＼C類藥，為孕期抑郁癥患者的首選藥。抗抑郁及抗精神病藥是否對乳兒產生影響尚不明，不宜應用。

2.5 解熱鎮痛藥

阿司匹林：FDA分類為C＼D級，可通過胎盤及排泌入乳汁，高劑量可能與增高產期死亡率、宮內生長遲緩和致畸等有關（D類），動物實驗表明，在妊娠前3個月應用可致畸胎[7]，孕晚期應用影響孕婦凝血功能并可致羊水過少、胎兒動脈導管過早關閉，現認為孕期小劑量應用是安全的（C類），哺乳期應謹慎使用。撲熱息痛：屬B類，相對安全。消炎痛、布洛芬：不致畸，但可引起胎兒動脈導管收縮致胎兒肺動脈高壓及羊水過少，消炎痛還可引起胎兒腦室內出血，肺支氣管發育不良及壞死性小腸結腸炎，孕早中期為B類，孕晚期為D類，哺乳期可用。嗎啡及杜冷丁：FDA分為C級，長期大量使用時為D級，不增加致畸率，但能迅速透過胎盤屏障使胎兒成癮，產時應用可引起新生兒呼吸抑制，應在用藥4h后結束分娩。

2.6降壓藥

硫酸鎂：安全，對胎兒無致畸作用，分娩前大量應用，可致新生兒肌張力低下，嗜睡及呼吸抑制。硝苯地平（心痛定）：屬C類藥，動物實驗有致畸作用，孕早期慎用，本品不降低子宮胎盤的血流灌注，舌下含化可引起孕婦嚴重低血壓和胎兒抑制，孕中晚期妊娠期高血壓和先兆子癇可首選，一般不降低子宮-胎盤的灌注[8]。拉貝洛爾：屬C類藥，無胎兒致畸作用，口服不減少子宮-胎盤血流灌注，有利于胎兒生長發育[8]。但靜脈注射可致胎盤血流減少。酚妥拉明：為C類藥，孕期可用，尤其適用于妊高征合并左心衰竭者。硝普鈉：為C類藥，可通過胎盤，用量過大可引起胎兒氫化物中毒及顱內壓增高，還可影響胎盤血流量而危及胎兒。血管緊張素轉換酶抑制劑：為高度可疑致畸藥，可引起胎兒腎臟畸形，腎毒性及新生兒無尿，孕期禁用。利血平：可通過胎盤，產前應用可致新生兒肌張力降低及鼻塞，產前不宜應用。心得安：孕期長期應用可引起胎兒宮內發育遲緩、新生兒呼吸抑制、心動過緩和低血糖，應慎用。甲基多巴：屬B類藥，對胎兒無嚴重不良影響。

2.7利尿藥

呋塞米（速尿）：FDA屬C類，無致畸作用，可使母血流量減少，影響胎盤灌注，長期應用可致胎兒宮內發育遲緩或電解質紊亂。氫氯噻嗪：為C類藥，長期應用可致電解質紊亂，近分娩用可致新生兒黃疸、血小板減少、溶血性貧血。甘露醇：為C類藥，短期用對母兒無明顯影響。

2.8 抗甲狀腺藥及碘制劑

丙基硫氧嘧啶（PTU）：為D類藥，可通過胎盤，為孕期甲亢首選藥，乳汁內濃度低，哺乳期可用。甲硫氧嘧啶：為D類藥，易通過胎盤，孕期慎用。他巴唑：為D類藥，易通過胎盤，可致胎兒畸形。碘制劑：可通過胎盤，長期應用可致胎兒甲狀腺功能低下，禁用。甲狀腺素及左甲狀腺素：為A類藥，不通過胎盤，對胎兒無影響。左旋甲狀腺素：難以進入乳汁，哺乳期可用。

2.9 維生素類藥物

孕期葉酸和維生素B6的需求增加50%，維生素A的需求增加60%，維生素C、維生素PP、維生素B2和B12的需要增加30%[13]。維生素A：建議孕婦每日攝入5 kU左右，過量可導致流產、胎兒發育異常和出生缺陷。維生素B：維生素B族對唇腭裂的發生有預防作用，但不能過量長期服用。維生素C：建議孕婦每日額外補充不超過100 mg，大劑量不利于生殖細胞發育。維生素D：孕婦缺乏維生素D可致胎兒骨質發育不全、出生后佝僂病等。補充大劑量維生素D對后代發育無影響，可降低子代幼年期哮喘的發病危險。葉酸：在妊娠前3個月和妊娠早期每日補充0.4 mg葉酸，可有效預防大部分的神經管畸形的發生。復合維生素：孕婦服用包括葉酸在內的復合維生素可以降低神經管缺陷、心血管畸形、肢體缺陷、唇腭裂、泌尿道畸形及先天性腦積水等畸形的發生[9]。Czeize發現[10]，0.4～0.8 mg的復合維生素在減少神經管畸形的發生更為有效。

2.10 激素類藥物

腎上腺皮質激素：在妊娠14周內大劑量應用可引起胎兒顎裂 、死產和早產，孕婦可選用B類藥潑尼松、潑尼松龍，地塞米松被列為C類。性激素類藥物：妊娠期雄性激素和女性激素均應不用，因可引起女嬰男性化、男嬰女性化；孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的陰道腺癌、透明細胞癌的發生[11]；孕激素：黃體酮為D類藥，動物實驗有致畸作用，人類未發現；安宮黃體酮及炔諾酮均為D類，為人工合成的孕激素，有弱致畸作用，孕期避免應用；對于流產補充孕酮者，應用天然孕激素黃體酮，不宜大劑量、長時間使用。口服避孕藥：有報道可使胎兒染色體畸變及胎兒致畸。米非司酮：催經止孕失敗后，若胚胎繼續發育有致畸報道，服藥失敗者應終止妊娠。毓婷：TERIS報道了幾百例使用毓婷后懷孕的患者，未見胎兒畸形發生率增加。

2.11抗凝藥物

低分子肝素：不易通過胎盤，對胎兒幾乎無影響，孕期可用，終止妊娠前24 h停止使用。華法令：為D類，可致畸，可通過胎盤，早孕期應用約15%～25%致畸，孕中晚期應用可致胎兒宮內發育遲緩及凝血機制異常。華法令具有較高的血漿蛋白結合率，因此較少進入乳汁[12]。華法令、低分子肝素在哺乳期應用安全。

2.12 降糖藥物

胰島素：分子量大，不易通過胎盤，對胎兒影響小，孕期首選。口服降糖藥：可通過胎盤，抑制胎兒的胰島功能，致新生兒低血糖，孕婦禁用。格列苯脲既不代謝亦不被胎盤分解，孕期使用格列苯脲對胎兒較為安全[13] 。甲苯磺丁脲：為C/D類，有致畸作用。苯乙雙胍：為D類，可使新生兒黃疸加重。

2.13 預防接種藥物

孕婦及接種后3個月內可能妊娠的婦女不應接種活病毒疫苗和活菌苗。乙型肝炎滅活疫苗：為C類，現多為基因重組的乙肝表面抗原亞單位成分，無活性，安全、高效，孕期可用。甲肝滅活疫苗：為C類，對胎兒安全性研究未見報道。狂犬病疫苗：為C類，現常用的狂犬病疫苗均為滅活疫苗，妊娠期對于接觸后的預防接種不是禁忌。風疹病毒疫苗：為C類活疫苗，孕期及孕前3個月應避免接種，但對于接種本疫苗后3個月內妊娠者，非常規終止妊娠，在對患者詳細解釋及在孕婦自愿的情況下可繼續觀察。如果孕期有下列傳染病風險者，可以使用霍亂、甲肝、乙肝、麻疹、腮腺炎、流感、鼠疫、脊髓灰質炎、狂犬病、破傷風、白喉、傷寒、水痘和黃熱病的疫苗。

2.14 胃腸道用藥

FDA分類多為B類，可通過胎盤屏障，排泌進入乳汁，但在胎盤不代謝，孕期可用。西咪替丁：在乳汁及新生兒體內可積蓄，哺乳期母體可服用。雷尼替丁：可用于哺乳期婦女。法莫替丁：可取代西咪替丁與雷尼替丁用于哺乳期婦女。

2.15 其他

抗過敏藥：撲爾敏為 B類，孕期可用。止咳平喘藥：氨茶堿為C類，應注意劑量和用藥時間。β擬交感藥：如特布他林，為B類，相對安全。哮喘急性發作時，可皮下注射腎上腺素，但要及時停藥，不可長期應用。中藥：毒性大、藥性猛的中藥應禁用，抗菌中草藥孕期及哺乳期可用。

3妊娠期用藥原則

單藥有效的避免聯合用藥；有療效肯定的老藥避免用尚難確定對胎兒有無不良影響的新藥；嚴格掌握用藥劑量，及時停藥；小劑量有效的應避免用大劑量；孕早期避免使用C類、D類藥物；若病情需要使用肯定對胎兒有危害的藥物，要權衡利弊，必要時需考慮終止妊娠。

4 哺乳期用藥原則

掌握適應證，盡可能選擇已明確對乳兒較安全的藥物；用藥時間可選在哺乳剛結束，距下次哺乳最好間隔4 h以上；對于必須使用對乳兒影響不明確的藥物時，最好暫停哺乳；藥物應用劑量較大或時間較長時，最好能監測乳兒血藥濃度，調整用藥和哺乳的間隔時間。

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（收稿日期：2013-07-01）