β—咔啉衍生物應用于肝癌治療的研究現狀

【摘 要】惡性腫瘤（癌）為細胞性病變，它是嚴重危害人民生命健康的常見病。β-咔啉生物堿是一類重要的抗腫瘤藥物。近年來，作為β-咔啉生物堿是一個研究熱點。因而，我們設計、改造了一系列天然β-咔啉衍生物，組成具有堿性邊鏈取代的衍生物。

【關鍵詞】β-咔啉生物堿；肝癌；研究

肝癌是目前世界常見的惡性腫瘤，常發性在世界疾病排名第五，病死率位居第三，每年全世界因肝癌不治身亡的人數超過60萬[1]。在亞洲國家肝細胞癌發病率極高[2]，每年中國占全球新發肝癌人數的42.5%，在最近的20年中，肝癌導致我國每年約有23萬人死亡，中國肝癌最高年齡標準化死亡率占全球所有肝癌死亡的53%，死亡率升高了41.17%，在城市和農村占惡性腫瘤年死亡率的第二位和第一位[3]。

盡管在肝癌的診斷和治療方面取得進展，但是病人的整體治療效果并沒有大幅度得到改善。當前WTO提出應對腫瘤癌癥醫學治療的三大手段分別是手術治療、放射和化學治療[4]。現代醫學的進步使得對肝癌病理和治療的研究更加的深入，逐步構建了圍繞外科手術中心的復合干預治療方案，隨著外科技術的進步，肝切除術已發展成為安全的手術，死亡率較低，被接納為最佳治療方案，在原發性肝癌治療中手術是優先選擇，肝移植是對于小肝癌（早期肝癌）合并肝硬化的病人很有效的處理手法[5]。然而，只有不超過20%的肝癌患者有接受手術程序的機會。切除后癌細胞的復發、轉移和非敏感性化療成為下一步治療的主要障礙[6]。除了外科手術的治療，目前放療肝動脈化療栓塞TACE技術普遍應用于臨床的中晚期肝癌治療，該技術采用抗腫瘤藥物或以藥物的微球形式對腫瘤實施栓塞，即為化療性栓塞，但該技術的適應癥及治療效果還在進一步的探索中。對于，最新研究PEI姑息性療法對肝細胞癌的治療也具有安全、低價、可重復的特點[7]。對于肝細胞癌患者來說，化療和放射治療是有益互補性的治療，但對于多數晚期肝癌患者的特異性腫瘤療效有限[8]。在臨床的肝癌治療中，射頻消融、冷凍、微波、經皮穿刺瘤內射頻消融治療及高強度聚焦超聲等新型治療手段的適應癥和預后還要長時間的大量實驗驗證[9]。先進的分子技術的應用，如干擾素、白介素、VEGF等因子在抑制腫瘤和腫瘤血管生長等效用也在積極開發中。中醫藥對腫瘤患者進行整體治療，優勢體現在保肝護肝，調節整體免疫機能，降低放療化療等侵襲性治療導致的副作用[10]。因此，發展研發治療肝癌的新療法和新藥物是目前一個高度優先事項。中醫藥的抗癌藥理主要是通過藥物對病態細胞進行誘導分化、促進腫瘤細胞凋亡、調節體內生物信號的傳導通路、對腫瘤細胞有直接殺傷、逆轉多耐藥性及抗腫瘤細胞突變的作用[11]。2007年歐洲肝癌研究發現索拉非尼對中晚期肝癌治療有效，標志著肝癌已進入藥物靶向研究的熱潮[12]。

現在應用于臨床抗惡性腫瘤的中西藥物都出現對瘤體的抑制率低，而且全身性的毒副作用較大，科研院所已將新的目標放在研發高效能低毒副作用性的新藥物上。1841年Gobel[16]從植物的種子中分離出含有一個三環的β-咔啉結構的化合物，隨后國內外學者[16-19]先后從植物的種子中分離到含有三環β-咔啉結構去氫駱駝蓬堿，后來三環β-咔啉結構的化合物被科學界定義為β-咔啉生物堿。β-咔啉類衍生物大部分來自天然或經由化學合成，科學家根據β-咔啉吡啶環不同飽和程度，分為四氫、二氫和全芳香性等三大系列[20]。科學家發現β-咔啉類生物堿是一類生物活性及藥理活性活躍的吲哚生物堿，而且在自然界和正常人體組織體液內普遍存在[21]，在大量的驗證性試驗中，β-咔啉類化合物及其衍生物表現出抗痙攣、抗抑郁、抗焦慮、鎮定止痛抗血小板聚集，抗病毒，抗寄生蟲，抑制磷酸二酯酶，抗癌、抗腫瘤等生物及藥理活性，但同時也表現出較大的毒副作用，主要在神經系統的表現有驚厥、痙攣、震顫、焦慮等行為，并且還有部分化合衍生物含有致癌、致突變的物質[22]。

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