哌拉西林他唑巴坦治療COPD合并吸入性肺炎的療效與安全性評(píng)價(jià)

摘要：目的 評(píng)價(jià)哌拉西林-他唑巴坦治療COPD合并吸入性肺炎（AP）的臨床療效和安全性。方法 回顧性分析哌拉西林他唑巴坦治療47例COPD合并AP患者的臨床療效、細(xì)菌學(xué)評(píng)價(jià)和安全性分析。結(jié)果 哌拉西林他唑巴坦治療COPD合并AP患者有效率為78.7%，痊愈率29.8%，細(xì)菌清除率為75.9%，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.3%。結(jié)論 哌拉西林-他唑巴坦治療COPD合并AP患者療效好，安全性高。

關(guān)鍵詞：哌拉西林-他唑巴坦；COPD；吸入性肺炎

The Clinical Efficacy and Safety Evaluation of Piperacillin-tazobactam in the Treatment of Patients with COPD Complicated by Aspiration Pneumonia

CHEN Li-yan， WU Hua， WANG Lu-lin

（Guangzhou Medical University the 1st Affiliated Hospital Department of Respiratory Diseases， Guangzhou Institute of Respiratory Disease， Guangzhou Medical University State Key Laboratory of Respiratory Disease， Guangzhou， Guangdon， 510120， China）

Abstract：Objective： To evaluate the efficacy and safety of piperacillin-tazobactam in the treatment of patients with COPD complicated by aspiration pneumonia. Metheds： 47 patients with COPD complicated by aspiration pneumonia who were treated with piperacillin- tazobactam were enrolled in this study by retrospective analysis. The treatment duration was 7-14 days.The clinical efficacy， bacterial eradication rate， and safety were analyzed. Results： The total effective rate of piperacillin- tazobactam was 78.7% and the curative rate was 29.8%. The bacterial eradication rate was 75.9% while the rate of adverse effect was 4.3%. Conclusion： Piperacillin- tazobactam is effective and safe in the treatment of patients with COPD complicated by aspiration pneumonia.

Key words：Piperacillin-tazobactam， COPD， Aspiration Pneumonia

吸入性肺炎（Aspiration Pneumonia， AP）是指口咽部分泌物或胃內(nèi)容物被吸入下呼吸道后所導(dǎo)致的肺部炎癥[1]。國(guó)外有報(bào)道，健康的老年人（年齡>80歲）100%存在吞咽功能和咳嗽反射的減退，年齡就是誤吸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。隨著我國(guó)人口的老齡化，AP的發(fā)生率日益增加。COPD患者多為老年患者，因長(zhǎng)期呼吸疲勞合并吞咽功能障礙、嗆咳等誤吸高危因素，容易合并出現(xiàn)AP[3-4]。且COPD患者咳嗽能力減弱，免疫力降低，基礎(chǔ)肺功能差，死亡率較高，有效的感染控制是治療COPD合并AP患者的重要措施之一。本研究對(duì)47例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討哌拉西林他唑巴坦治療COPD合并AP患者的臨床有效性和安全性。

1資料與方法

1.1一般資料 調(diào)查對(duì)象為2011年9月1日～2012年8月31日在我院住院，應(yīng)用哌拉西林他唑巴坦治療的47例COPD合并AP患者。年齡47～89歲，平均年齡（70.9±11.8）歲，男性36（76.6%）例，女性11（23.4%）例。全部患者均存在不同程度吞咽功能障礙導(dǎo)致進(jìn)食嗆咳、返流誤吸后出現(xiàn)咳嗽咳痰增多，氣促加重，伴或不伴有發(fā)熱而引起AP。其中社區(qū)獲得性者38（80.9%）例，院內(nèi)獲得性者9（19.1%）例。伴隨高血壓病7（14.9%）例，冠心病3（6.4%）例，糖尿病3（6.4%）例，帕金森病3（6.4%）例，腦血管意外后遺癥期5（10.6%）例，胃管留置4（8.5%）例。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn) ①病史、癥狀、肺功能檢查等資料已明確診斷為中度以上COPD患者；②有嗆咳、吸入病史者；③胸部影像學(xué)顯示新增肺部滲出陰影。④有治療前、治療后的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝、腎功能、胸部影像學(xué)和細(xì)菌學(xué)檢查報(bào)告資料。⑤根據(jù)病情需要可同時(shí)合并應(yīng)用祛痰藥、鎮(zhèn)咳劑、支氣管擴(kuò)張劑、不具有抗炎作用的痰溶解劑。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①在使用哌拉西林他唑巴坦期間聯(lián)合應(yīng)用其他抗感染藥物（如抗病毒、抗球菌、抗真菌藥物）。②證實(shí)為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染者；③纖維支氣管鏡進(jìn)行吸痰輔助治療的患者；④依從性差，拒絕配合治療及觀察患者。

1.4方法 哌拉西林-他唑巴坦注射劑（特治星，惠氏制藥有限公司產(chǎn)品）4.5 g加入生理鹽水100 mL中，間隔8 h靜脈滴注1次，療程7～14 d，平均療程（9±3）d。

1.5臨床療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效按衛(wèi)生部頒發(fā)標(biāo)準(zhǔn)分為4級(jí)判定：①痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及病原學(xué)檢查4項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常。②顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但其中之一未完全恢復(fù)正常。③進(jìn)步：病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯。④無(wú)效：用藥72 h后，病情未改善或有所加重。痊愈和顯效病例屬有效。

1.6細(xì)菌學(xué)評(píng)價(jià) 細(xì)菌培養(yǎng)標(biāo)本均采用自然咳痰法留取痰液培養(yǎng)標(biāo)本。對(duì)分離的病原菌同時(shí)進(jìn)行MIC法及K-B紙片擴(kuò)散法進(jìn)行藥敏測(cè)定，按美國(guó)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)判讀結(jié)果。細(xì)菌學(xué)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①清除：治療結(jié)束時(shí)病原菌消失，且無(wú)新病原菌出現(xiàn)；②未清除：治療結(jié)束時(shí)病原菌無(wú)變化；③菌交替：療程結(jié)束后出現(xiàn)新的病原菌而原病原菌消失；④無(wú)法判斷：細(xì)菌學(xué)效果無(wú)法判斷時(shí)需要說(shuō)明緣由。

1.7安全性分析 根據(jù)癥狀及實(shí)驗(yàn)室異常值，判定其與藥物之間的關(guān)系，分為與藥物有關(guān)、很可能、可能和與藥物無(wú)關(guān)，前3者統(tǒng)計(jì)為不良反應(yīng)，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用軟件 SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)分析。

2結(jié)果

2.1一般情況 47例入選COPD合并AP患者，其中26（55.3%）例在治療前體溫升高，用藥3 d后15（57.7%）例體溫恢復(fù)正常，用藥7 d后23（88.5%）例體溫恢復(fù)正常。治療前WBC總數(shù)> 10×109/L 26（55.3%）例、中性粒細(xì)胞>80% 33（70.2%）例，治療后分別有17（65.4%）例和29（87.9%）例恢復(fù)正常。影像學(xué)（胸片或胸部螺旋CT）顯示右下葉基底段肺炎21例，右上葉肺炎4例，左下葉肺炎12例，左上葉舌段肺炎5例，2個(gè)或以上肺葉浸潤(rùn)5例。治療后肺部滲出減少或消失者35例，無(wú)變化者12例。

2.2臨床療效 哌拉西林他唑巴坦治療47例COPD合并AP患者，痊愈14（29.8%）例，顯效23（48.9%）例，進(jìn)步8（17.0%）例，無(wú)效2（4.3%）例。有效率78.7%。

2.3細(xì)菌學(xué)評(píng)價(jià) 47例患者治療前共分離出29株，其中肺炎克雷伯桿菌9株，銅綠假單胞菌7株，大腸埃希氏菌6株，流感嗜血桿菌2株，肺炎鏈球菌3株，甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌2株，治療結(jié)束時(shí)行細(xì)菌學(xué)檢查共獲得未清除病原菌株7例，無(wú)其他細(xì)菌替換，細(xì)菌總清除率為75.9%。

2.4安全性分析 共有2例不良反應(yīng)，消化系統(tǒng)不良反應(yīng)1例，主要表現(xiàn)為惡心、納差，停用藥物后癥狀消失，為與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)；1例患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶較治療前短暫升高，病情好轉(zhuǎn)后下降為正常，為可能與藥物有關(guān)不良反應(yīng)。總不良反應(yīng)發(fā)生率為4.3%。

3討論

COPD患者氣道結(jié)構(gòu)力學(xué)發(fā)生改變、粘液纖毛清除功能下降，唾液分泌量逐漸減少，從而使口腔微生物數(shù)量明顯增加[5]。COPD患者機(jī)體免疫下降，在返流誤吸時(shí)容易合并細(xì)菌感染[6]。本研究病原學(xué)檢測(cè)進(jìn)行需氧菌培養(yǎng)，顯示COPD合并AP患者病原學(xué)以肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌及大腸埃希氏菌為主，是產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的代表菌種，與院內(nèi)獲得性肺炎常見(jiàn)菌種基本相同[7]，提示在COPD合并AP患者中抗生素選擇應(yīng)覆蓋以上病原菌。厭氧菌是人體正常菌群的組成部分，廣泛存在于人體皮膚、黏膜、呼吸道及消化道等各種腔道中，為人體正常菌群。當(dāng)人體免疫力低下、組織缺血、壞死或需氧菌感染時(shí)，導(dǎo)致局部組織氧濃度降低，可引起局部或血液厭氧菌感染。本研究雖未進(jìn)行厭氧菌培養(yǎng)，但病原菌培養(yǎng)陰性患者在經(jīng)過(guò)哌拉西林他唑巴坦治療后，多數(shù)患者病情痊愈或好轉(zhuǎn)，提示患者可能存在厭氧菌感染。有學(xué)者通過(guò)纖支鏡雙套管防污染毛刷保護(hù)下取痰行病原學(xué)檢查，結(jié)果顯示93% AP患者厭氧菌培養(yǎng)陽(yáng)性， 79%需氧菌培養(yǎng)陽(yáng)性， 厭氧菌和需氧菌混和感染占43%。厭氧菌以產(chǎn)黑素?cái)M桿菌和脆弱擬桿菌為主，需氧菌以肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌為 主[8]。近年來(lái)的研究亦顯示嚴(yán)重AP患者中病原學(xué)最常見(jiàn)的是G-菌、厭氧菌、腸道菌群等[9-11]。多個(gè)國(guó)家的AP指南中均建議使用β內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合β內(nèi)酰胺酶抑制劑進(jìn)行治療，需要覆蓋腸道菌群和厭氧菌[12-15]。

哌拉西林作為廣譜半合成青霉素，通過(guò)抑制細(xì)菌隔膜和細(xì)胞壁合成而發(fā)揮殺菌作用，對(duì)于許多革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性的需氧菌和厭氧菌均具有較高的抗菌活性。他唑巴坦是多種β-內(nèi)酰胺酶的強(qiáng)力抑制劑，增強(qiáng)并擴(kuò)展了哌拉西林的抗菌譜，使之對(duì)許多原先對(duì)哌拉西林以及其它β-內(nèi)酰胺抗生素耐藥的產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌有效。其對(duì)甲氧西林敏感的金黃葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌具有良好的抗菌活性，對(duì)屎腸球菌通常耐藥， 對(duì)大腸埃希菌、 肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌均有很高的敏感率，對(duì)多種厭氧菌具有良好作用[11]。本研究亦顯示在病原學(xué)鑒定陰性的患者臨床癥狀有明顯好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查顯著恢復(fù)，亦提示可能由厭氧菌感染引起。在未清除的7例病原學(xué)菌株中，3例菌株細(xì)菌濃度下降，5例患者臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，提示存在下呼吸道定植菌可能性大，遂予停藥觀察，患者病情無(wú)惡化。

所有患者均已進(jìn)行青霉素皮試，排除過(guò)敏可能性者予以使用哌拉西林他唑巴坦。在入選患者中僅有2例次出現(xiàn)不良反應(yīng)，總體不良反應(yīng)發(fā)生率低，呈一過(guò)性。提示哌拉西林他唑巴坦在治療COPD合并AP患者時(shí)安全性好，對(duì)老年患者肝腎功能影響較小。

綜上所述，哌拉西林他唑巴坦具有抗菌譜廣，抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、療效顯著、對(duì)ESBLs穩(wěn)定、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)。在治療COPD合并AP患者時(shí)具有較好的臨床療效和安全性。需注意根據(jù)病原學(xué)檢查觀察耐藥性變化情況，根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和其它實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)判斷致病菌和定植菌，指導(dǎo)臨床用藥選擇和療程。

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編輯/張燕