辛伐他汀對2型糖尿病腎病患者P—選擇素和C—肽的影響

摘要：目的 探討辛伐他汀對2型糖尿病腎病患者P-選擇素和C-肽的影響。方法 將54例2型糖尿病腎病患者隨機分為治療組和對照組。分別測定各組治療前后血脂變化、P選擇素及C-肽含量以及尿白蛋白排泄率。結果 兩組間血脂水平、P選擇素及C-肽含量以及尿白蛋白排泄率水平差異有統計學意義（P<0.05，P<0.01，P<0.01，P<0.01）。結論 辛伐他汀除了降脂途徑外，還可通過降低P-選擇素表達水平、升高C-肽表達水平發揮腎臟保護作用，可能成為其治療糖尿病腎病新的靶點。

關鍵詞：糖尿病腎病；P-選擇素；C-肽

Effects of Simvastatin on Patients with Type 2 Diabetic Nephropathy P-selectin and C-peptide

LI Bang-neng， JIANG Hong-jun

（Anhui Province Hefei City Lujiang County Hospital Internal Medicine， Lujiang Anhui 231500， China）

Abstract：Objective： To investigate the affect of Simvastatin on P-selectin and C-peptide in patients with type 2 diabetic nephropathy. Methods： 54 cases of type 2 diabetic nephropathy patients were divided into treatment group and control group randomly. Each group were measured of lipid changes，P-selectin and C-peptide levels and urinary albumin excretion rate before and after treatment. Results： The difference of serum lipid levels，P-selectin and C-peptide levels and urinary albumin excretion rate between the two groups was statistically significant（ P<0.05，P<0.01，P<0.01，P<0.01）. Conclusions： In addition to lipid-lowering ways，simvastatin but also reducing the levels of P-selectin expression，elevated levels of C-peptide expression to play a protective role with kidney，and it may become a new target for treatment of diabetic nephropathy.

Key words：Diabetic nephropathy； P- selectin； C-peptide

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常見的慢性并發癥之一，是以系膜細胞增生和細胞外基質（ECM）增多、腎小球基底膜增厚與腎小球硬化為基本特征的病變，嚴重者可引起腎衰竭，在2型糖尿病患者中，DN是僅次于大血管并發癥的致死原因。以往研究發現，辛伐他汀可通過抗炎癥效應減輕尿蛋白，保護腎功能[1]。新近的研究表明，P-選擇素、C-肽可能參與DN的發生及發展[2-3]。本研究旨在探討辛伐他汀對T2DN患者P-選擇素和C-肽的影響，以期發現辛伐他汀在T2DN治療中的新的臨床意義。

1資料與方法

1.1一般資料 依據1999年WHO推薦的2型糖尿病診斷標準和Mogensen診斷DN的標準，選擇2010年1月～2012年12月收治的2型DN患者54例，排除合并心、肝、腎原發病變和自身免疫疾病所致的尿蛋白異常，并排除18以下、妊娠期或哺乳期、有吸煙或飲酒史的患者。隨機分為治療組和對照組，所有研究對象近3個月未使用阿司匹林或其他抗凝藥物。其中治療組28例，男16例，女12例，年齡31～73歲，平均（51.52±8.47）歲，病程5～16年，平均（8.56±3.42）年。對照組26例，男14例，女12例，年齡31～71歲，平均（52.35±9.02）歲，病程6～18年，平均（ 9. 31 ±4. 48）年。兩組在年齡、性別、病程、入院血糖等方面無明顯差異（P>0.05），具有可比性。

1.2方法 兩組均給予糖尿病常規降血糖治療，包括飲食治療、口服降血糖藥及皮下注射胰島素。治療組加用辛伐他汀20 mg，1次/晚口服治療，共6個月。兩組分別于治療前、治療6個月時禁食12 h后采清晨空腹靜脈血3 mL，測定總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和甘油三酯（TG）。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）根據Friedwald公式計算得出。P-選擇素的測定：采用雙抗夾心ELISA法，試劑盒由上海高創化學科技有限公司提供，嚴格按說明書操作；C肽用化學發光檢測方法，試劑盒由鄭州安圖生物科技有限公司提供。尿白蛋白排泄率（UAER）的測定：準確留取24 h尿，采用蛋白散射比濁法檢測尿微量白蛋白總量，計算出UAER。治療期間進行規律隨訪。

1.3統計學方法 采用統計學軟件SPSS17.0進行處理。計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，治療前后數據的比較采用 ANOVA 檢驗，兩組間比較采用獨立t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義，P<0.01為差異有顯著統計學意義。

2結果

2.1兩組患者的基礎情況對比 兩組患者的研究基線水平無統計學差異，見表1。

2.2兩組患者治療前后主要血脂參數、P-選擇素和C-肽的比較 兩組經治療后，血糖均有明顯的下降，血脂均有一定程度的降低，比較而言，治療組血脂降低更為顯著（P<0.05）。兩組隨著血糖控制的改善，P-選擇素、C-肽、尿白蛋白排泄率等指標均有好轉，而治療組降低P-選擇素表達水平，升高C-肽水平，降低尿白蛋白排泄率與對照組比較均有顯著統計學差異（P<0.01），表明辛伐他汀通過降低P-選擇素表達、升高C-肽表達水平起到腎臟保護作用，見表2。

3討論

糖尿病腎病（DN）是糖尿病常見的并發癥之一，在1型糖尿病患者發病率約為15%～25%，在2型糖尿病發病率約為30%～40%。在美國，糖尿病腎病導致的終末期腎病患者占所有終末期腎病的40%[4]。糖尿病腎病預后不良并且使患者承擔較高的經濟負擔。糖尿病腎病的特點是蛋白尿，腎小球肥大，腎小球濾過率下降，腎纖維化和腎功能喪失[5]。其發病機制涉及高血糖的毒性作用[糖基化終末產物（AGEs）的形成、多元醇途徑、己糖胺途徑和蛋白激酶C激活]、氧化應激水平增強、細胞因子的改變、炎癥反應等多方面[6]。P -選擇素是細胞黏附分子選擇素家族的主要成分，被認為是血小板活化的金標準，并且是內皮細胞活化的重要指標，近年來，P-選擇素在糖尿病發病機制中的作用受到學者們的廣泛關注。DN是糖尿病微血管病變的一個表現，其中血小板活化和內皮功能障礙是兩個重要的環節，活化后的血小板可產生P-選擇素，與白細胞結合后誘導內皮細胞W-P小體分泌，后者又可誘導內皮細胞釋放P-選擇素，從而啟動炎癥反應，并維持炎癥狀態，介導細胞黏附，促進血栓形成，損傷內皮細胞，使腎小球基底膜通透性增加，細胞外基質（ECM）增生；同時，血液黏度增強，纖溶活性降低，血流動力學異常，使腎小球毛細血管狹窄閉塞，微血栓形成，缺血缺氧，造成腎小球損傷，促進T2DN的發展[2]。有研究表明，在2型糖尿病患者中P-選擇素表達升高，且與糖尿病腎病的嚴重程度呈正相關[7]。

C-肽在治療糖尿病并發癥時發揮重要的生理作用[8]。它是胰島素原分子中連接胰島素A鏈與B鏈的連接肽，由31個氨基酸組成，分子量3020Ku，是胰島素原轉變為胰島素過程中的裂解產物。C-肽刺激作用于兩種酶系統，Na+-K+-ATP酶和內皮型一氧化氮（NO）合成酶，而這兩種酶正是在糖尿病患者中缺乏的。C-肽可以改善腎功能和自主神經功能。在DN中，AGEs可與細胞特異性受體（RAGE）結合誘導產生轉化因子β（TGF-β）、腫瘤壞死因子α（TNF-α），其中TGF-β參與了腎小球肥大及ECM堆積，直接導致了DN的發生。而TNF-α激活細胞黏附因子促使平滑肌增殖，進一步引起血管內皮紊亂，其水平與DN發生成正相關。C肽的應用可以降低RAGE的表達繼而減少AGEs與RAGE的結合，從而降低血清中TGF-β、TNF-α水平，達到治療目 的[9]。有研究表明，C-肽水平與腎小球濾過率（GFR） 存在相關關系，生理水平或接近生理水平的C-肽可降低腎小球的高灌注、高濾過狀態，使GFR降低，延緩腎臟損傷的進展[10]。李桂芹等[11]研究表明，血清C-肽是DN的保護因素，其下降可能導致了T2DM微血管病變的發生發展。

本研究結果表明，DN患者服用辛伐他汀6個月后體內血小板活化指標P-選擇素含量明顯下降，腎臟保護因子C-肽含量明顯上升，同時伴隨著尿白蛋白排泄率的顯著降低和血脂的明顯改善，表明辛伐他汀可以有效抑制DN患者體內血小板的活化，減少血小板的黏附和聚集，減少腎小球的損傷，從而阻遏腎臟病變的發展。因此，早期檢測DN患者體內P-選擇素和C-肽的含量，可以了解辛伐他汀的療效，從而利于臨床正確判斷患者病情的變化，更好地指導臨床治療。同時也提示通過C肽等途徑的替代治療可能成為糖尿病慢性并發癥的預防和治療的新靶點。

參考文獻：

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[11]李桂芹，楊金奎，李明珠.不同病程中C-肽與2型糖尿病微血管病變的相關性[J].中國微循環，2009，13（1）：38-41.編輯/張燕