國內手術防粘連產品的基礎研究和臨床研究

摘要：目的 系統地介紹生物隔離材料預防粘連的基礎研究以及目前國內市場上防粘連產品的臨床研究。方法 查閱近年來國內有關防粘連的基礎和臨床研究文獻，對文獻進行綜述總結。結果 組織粘連常發生在外科手術后，它能夠引起多種臨床并發癥，影響器官的正常功能，目前臨床使用生物隔離材料防治手術后粘連，其中聚乳酸、透明質酸和殼聚糖是國內最為廣泛研究和應用的材料。結論 目前手術防粘連產品可以防止手術后粘連的發生，但存在許多局限之處，生物凝膠材料有望成為新型手術防粘連醫療產品。

關鍵詞：外科手術；粘連；國內防粘連產品

中圖分類號： R608 文獻標志碼：A

The Basic and Clinical Studies of Domestic Surgical Anti-adhesion Products

ZHANG Hui-hui， YUAN Fang， SUN Yu-long

（Chinese Academy of Sciences Shenzhen Institutes of Advanced Technology， Shenzhen Guangdong 518055， China）

Abstract：Objective To introduce basic and clinical studies of the anti-adhesion products in current domestic market. Methods The domestic literatures related to basic and clinical studies of anti-adhesion in recent years were reviewed. Results Postoperative adhesion often occurs after surgeries in clinic. It causes a variety of clinical complications and affects the normal function of injured organs. Currently a number of materials are used in clinic to prevent postoperative adhesion. Polylactic acid， hyaluronic acid and chitosan are the most widely investigated and used materials. Conclusions The current products can prevent adhesion formation after surgeries. But there are many weaknesses. Hydrogel could become a new generation of anti-adhesion product.

Key words：Surgery； Adhesion； Domestic Anti-adhesion Products

術后組織粘連是體內原本分離的相鄰組織或器官在手術后通過異常結締組織粘連在一起，它是臨床手術后一種常見的現象，被認為是組織愈合過程中必然發生的病理現象。手術所引起的漿膜損傷、缺血、出血、化學性刺激、炎癥和異物殘留等是引起術后粘連的重要因素。術后組織粘連發生于外科手術治療的幾乎任何身體部位，其中在腹部和盆腔、肌腱和脊柱等手術后尤為常見。

腹部和盆腔外科手術后容易引起組織粘連，腹腔粘連發生于傷口愈合過程中，其形成與腹膜纖維蛋白的沉積和纖維蛋白的降解能力之間的不平衡有關。局部的粘連將會導致嚴重的臨床并發癥，包括腸梗阻、不孕癥和慢性盆腔疼痛，嚴重影響了手術效果和患者生活質量，加重了患者的經濟和精神負擔。

肌腱損傷是手外傷常見損傷，根據不同的臨床資料統計，肌腱修復的粘連率為25%～30%。屈肌腱鞘管區的粘連高達40%～50%[1]。嚴重粘連患者還需要行粘連松解術才能恢復手的功能，但不能防止肌腱再次粘連的發生。

腰椎手術后硬膜外瘢痕粘連形成是下腰椎手術失敗綜合征的重要原因之一，嚴重影響患者的預后和手術效果，手術創傷及髓核內化學物質引起的局部炎癥反應及血管通透性改變是手術后硬膜外瘢痕形成的主要原因[2]，其防治已成為脊柱外科的研究熱點。

1 預防粘連的基礎研究

目前預防粘連的方法有：①改進外科手術技術：盡可能選擇創傷小的外科手段，提倡微創手術，盡可能減少對組織的刺激和損傷，減少異物進入體內，避免感染，盡量縮短手術時間，嚴密止血，縮短術后腸蠕動減弱時間，盡早進行活動；②藥物治療：使用抗感染藥物如抗生素和抗炎藥物、抗凝血藥物、纖維蛋白溶解藥物。使用奧曲肽、抗轉化生長因子抗體及抗血管通透因子抗體等；③采用隔離物：已有多種可降解的高分子材料制成的薄膜用于預防術后粘連，其中既包括天然高分子材料，如透明質酸、纖維素、殼聚糖及其衍生物等，也包括合成高聚物，如聚乙二醇共聚物、聚乳酸及其共聚物等。近年來，生物隔離材料被用于防治手術后粘連，聚乳酸、透明質酸和殼聚糖被廣泛研究和應用于腹部手術、肌腱粘連和脊柱手術。

1.1腹部手術 聚乳酸、透明質酸和幾丁糖均被用于腹部手術后防止粘連的發生或降低粘連的發生和粘連程度，實驗研究發現三類產品均有預防腹膜粘連的作用（見表1）。一些研究比較了不同產品防粘連的效果，其中一項有關聚乳酸凝膠和透明質酸鈉凝膠預防腹腔粘連的對照研究結果發現[3]，術后2w聚乳酸組腹腔粘連發生率比透明質酸組高，術后12w兩組腹腔粘連發生率相似，但均比對照組腹腔粘連率低。另一項研究比較了化學改性殼聚糖膜及透明質酸鈉對缺血性腹膜粘連預防作用[4]，研究證明化學改性殼聚糖膜具有明顯的抗腹膜粘連的作用，且比透明質酸鈉具有優勢。

1.2肌腱粘連 聚乳酸類、透明質酸鈉類和幾丁糖類產品均可預防肌腱手術后的粘連，透明質酸鈉還可改善關節活動度，實驗研究結果表明三類產品均有預防肌腱粘連的效果（見表2）。

1.3脊柱手術 實驗研究結果表明聚乳酸類、透明質酸鈉類和幾丁糖類產品對于預防椎板切除術后硬膜外瘢痕粘連均能有效減少瘢痕形成和粘連（見表3）。一項研究應用動物模型對比幾丁糖（上海其勝藥物有限公司生產）、聚乳酸防粘連凝膠（石家莊市瑞諾生物醫學材料有限公司生產）和透明質酸鈉（山東正大福瑞達制藥有限公司生產） 預防硬膜外瘢痕粘連的效果[13]，術后8w及12w發現聚乳酸防粘連凝膠組的大體評價、組織學觀察結果評分優于幾丁糖組、透明質酸鈉組及生理鹽水組（P<0.01），幾丁糖組、透明質酸鈉組優于生理鹽水組（P<0.01），幾丁糖組優于透明質酸鈉組（P<0.01）。

2 國內市場的手術防粘連產品及其臨床研究

以2013年7月在國家食品藥品監督管理局網站查詢結果為基礎，進行整理，目前國內市場上手術防粘連產品分為進口和國產兩類，進口產品有兩種INTERCEED和SEPRAFILM，均為纖維素類產品。國產防粘連產品種類較多，主要由聚乳酸、透明質酸或殼聚糖組成，盡管許多透明質酸和殼聚糖產品被稱為凝膠，它們實際上是能夠流動的粘溶液，具體產品見表4。

臨床應用效果顯示聚乳酸、透明質酸鈉和幾丁糖對腹部手術、婦科手術和肌腱術后防粘連效果均較好，國內市場主要防粘連產品的臨床研究見表5。

3 防粘連產品的臨床對比研究

聚乳酸、幾丁糖和透明質酸鈉都具有良好的生物相容性，能夠在體內降解吸收，臨床實施操作簡單，能完全覆蓋創傷表面，既能防止粘連形成又對傷口的正常愈合影響小，它們在國內臨床應用上得到普遍認可，研究人員對它們預防術后粘連的效果進行了比較。

郭迅等對比了醫用幾丁糖與透明質酸鈉預防腹部術后腸粘連的效果[53]，研究發現幾丁糖組患者術后腸管通氣時間為（38±4）h，透明質酸鈉組為（46±6）h，比較差異有統計學意義。腹痛、嘔吐、肛門停止排便排氣、氣過水音、液氣平面等指標差異有統計學意義（P<0.05）。說明幾丁糖較透明質酸鈉預防腹部手術后腸粘連更有優勢。

一項研究探討了不同防粘連劑在輸卵管介入再通術中預防術后再粘連的臨床效果[54]，幾丁糖組和透明質酸鈉組術后3個月輸卵管通水通暢率分別為91.7%和88.5%，明顯高于碘油組71.4%和對照組74.3%，差異有統計學意義（P<0.05）；術后12個月妊娠率幾丁糖組為48.1%、透明質酸鈉組為41.6%，高于碘油組23.8%和對照組24.1%，差異也有統計學意義（P<0.05）。說明幾丁糖和透明質酸鈉均能有效地減少輸卵管介入再通術后輸卵管再粘連的發生，提高妊娠率。

一項幾丁糖與透明質酸鈉治療肘關節粘連的對比研究[55]，采用2%醫用幾丁糖及1%醫用透明質酸鈉，結果顯示幾丁糖組術后肘關節伸屈活動度增值（62.0±12.7）°大于透明質酸鈉組（48.9±15.1）°（P<0.05），透明質酸鈉組術后肘關節伸屈活動度增值大于對照組（36.1±11.5）°（P<0.05）。證明醫用幾丁糖和透明質酸鈉均具有減輕或預防肘關節松解術后再粘連的形成作用，且幾丁糖療效優于透明質酸鈉。

與動物實驗類似，上述臨床研究證明在多項外科手術中醫用幾丁糖防粘連的效果優于醫用透明質酸鈉。

4 總結與展望

采用生物隔離材料防治粘連具有廣闊的發展前景，理想的防粘連材料應具有良好的生物相容性、適宜的組織粘附性，能完全覆蓋創傷表面并且具有足夠的體內存留時間；能降解吸收而不需二次手術將其取出；既能有效防止粘連形成又不影響傷口的正常愈合；材料的最終產物易被人體吸收，不易引起不良反應；無毒、無熱原、不致癌、不致畸；還應具有一定的抗張力和柔韌性而便于實施操作等。目前國內市場上固體薄膜和溶液類產品能夠在一定程度上防止粘連，即使臨床使用這些產品，但是粘連仍然時常發生。因此，需要開發更加有效、靈活、多功能的隔離醫療產品，可以方便地在各種各樣的手術情況中應用。

臨床發現粘連形成和隨后的并發癥不限于直接的手術部位，還發生在非手術治療部位，固體隔離膜產品主要缺點是產品的單葉只能覆蓋組織表面的一小部分，防粘連的效果僅限于隔離膜放置的局部表面。隔離膜產品第二個缺點是不能緊密地附著于傷口及其周圍組織，造成隔離膜移動及吻合口滲漏，不能有效地止血、防止其他體液和纖維蛋白原滲出。目前固體隔離膜產品第三個缺點是在微創手術中使用困難。盡管溶液類產品容易在微創手術中使用，而且能夠覆蓋廣大組織表面，但它具有流動性，能夠被體液稀釋，難以在損傷部位長時間保持穩定的濃度和量，此外，溶液類產品缺乏足夠的力學支撐作用來隔離相鄰組織。凝膠材料性質符合理想防粘連隔離材料的多項要求，擁有固體隔離膜和溶液產品共同的優點，克服了二者的缺點，國外Confluent Surgical公司和Covidien公司開發的可吸收聚乙二醇水凝膠產品Spraygel和Sprayshield開始陸續在澳大利亞、歐洲一些國家上市，在美國進入了FDA的審批程序，凝膠材料有望成為新型隔離醫療產品。

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編輯/哈濤