肝硬化對胃腸動力的影響及研究進展

肝臟是人體最大的消化器官，肝組織受損時，胃腸道是受影響最早且最嚴重的肝外器官，肝硬化患者常伴有腹脹、納差、惡心嘔吐、便秘等癥狀，這些表現引起胃腸道分泌、吸收、運動、循環等障礙，也影響肝組織的修復，形成惡性循環。國內外許多研究表明，肝硬化患者存在胃腸動力障礙，本文就其表現及發生機制作一綜述。

1 肝硬化患者胃腸動力障礙的表現

1.1食管運動障礙 肝硬化患者常伴有胃食管反流病（GERD），表現為反酸燒心等癥狀。目前食管動力的基本檢測方法有食管測壓及24h食管PH監測，其中后者是診斷胃食管反流病的金標準，使用范圍廣，易操作，耐受性好。林向飛等[1]對63例肝硬化患者（其中有食管靜脈曲張者41例）進行食管測壓及24h食管PH監測，結果發現肝硬化患者食管括約肌壓力（LESP）下降及遠端蠕動波幅（PA）變小、平均蠕動持續時間（PD）延長、蠕動傳導速度（PV）減慢，酸反流量增加，且隨著肝功能減退及食管靜脈曲張加重，遠端PA、PD、PV異常進行性加重，LESP顯著下降，各反流指標增高，這證實肝硬化食道靜脈曲張患者存在食管動力紊亂，肝功能減退使食道動力功能障礙加重，LESP及食管體遠端清除能力下降，GERD發生率升高。

1.2胃排空障礙 肝硬化患者常常出現上腹飽脹，隱痛，噯氣，泛酸，嘔吐，食欲不振等情況，與胃動力下降癥狀相似。王池平等[2]以半流質（溫開水500ml+黑芝麻糊80g）試餐，用核素法測胃半排空時間GET1/2和胃排空時間GET，結果發現隨肝硬化child-pugh分級不同等級的加重，胃排空時間延長。梁君瑤等[3]對20例肝硬化患者攝入固體液體混合物（熟泡面+荷包蛋+花生仁+飲用水）及不透X線標志物（含10根小鋇條的膠囊），用數字成像X機腹部攝片記錄1，2，4，6，7h胃內小鋇條的殘留數測6h胃排空率，結果顯示肝硬化患者胃排空時間比健康者明顯延遲。呂洪敏等[4]用 C-辛酸呼氣試驗測肝硬化患者胃固體食物排空時間，以GET1/2及Tlag（延遲相時間）為記錄指標，結果發現肝硬化組GET1/2及Tlag均較對照組延長，且child分級越高，各指標也越高。唐曉丹等[5]以固體（方便面75g+火腿腸50g）試餐，進行餐前餐后體表胃電圖檢查，結果表現為胃電圖的主頻、主功率均降低，正常慢波節律減少。其中餐后胃電圖功率與胃收縮有關，胃電慢波控制消化道平滑肌的收縮節律，這表明肝硬化會引起胃電節律紊亂

應用以上不同的檢測方法證實肝硬化患者存在胃動力障礙，表現為胃排空延遲及胃電節律紊亂，其中胃電節律紊亂影響胃竇幽門十二直腸協調運動，不能產生有效的機械收縮，也導致胃排空減慢，并且隨著肝功能受損程度的加重，胃運動異常的發生率也增加。

1.3對腸道的影響 肝硬化患者常伴有腸道功能障礙及菌群失調，表現為不同程度的腹脹，便秘，腹瀉等癥狀。宗曄等[6]用核素法計算小腸通過時間（SBTT），發現肝硬化患者SBTT較對照組延長，并且在不同肝功能組中，肝功能越差，SBTT越長，同時根據腹水量分組比較SBTT，發現大量腹水時SBTT明顯延長。Chesta等[7]用腸腔內測壓法觀察了16例肝硬化患者的小腸收縮運動，發現肝硬化組小腸移行運動復合波（MMC）周期較對照組顯著延長，MMC具有胃腸道的\"清道夫\"作用，其周期延長可使小腸運動傳輸減慢，影響消化道清除食物殘渣的能力。逢作祥等[8]采用葡萄糖氫呼氣試驗（GHBD）檢測肝硬化患者小腸細菌過度生長（SIBO）情況，結果示60例肝硬化患者的SIBO發生率為33.3%。肝硬化患者小腸細菌過度生長是引起血氨和內毒素增高的因素之一。目前有不同研究發現肝硬化大鼠存在腸道傳輸減慢以及空腸電節律紊亂。腸道運動障礙及細菌過生長，使食物殘渣及代謝毒素在腸道淤積時間過長，破壞腸道微環境，損傷腸道防御屏障，影響腸道清除能力，導致菌群失調，細菌移位，循環吸收引起內毒素血癥，加速肝衰竭，易引起肝性腦病，自發性腹膜炎等并發癥。

2 發生機制

2.1胃腸激素及相關內分泌因子的變化 肝硬化時胃腸道激素紊亂可造成胃腸運動障礙，但胃腸激素紊亂與肝功能不良有關。肝臟生化代謝異常時，激素滅活障礙，再加上門體分流，腎功能不全，影響胃腸激素的代謝，導致胃腸激素和內分泌因子水平改變，或激素的敏感性改變。目前研究的有胃泌素（GAS），胃動素（MTL），生長抑素（SS），血管活性腸肽（VIP），降鈣素基因相關肽，胰島素，胰高血糖素（GLU），甲狀腺激素（TH），膽囊收縮素（CCK），腦腸肽等，其中胃動素、乙酰膽堿為興奮性胃腸激素， 抑制性胃腸激素有胃泌素、生長抑素、血管活性腸肽、膽囊收縮素、一氧化氮為。研究發現肝硬化患者血中NO、VIP、GAS、SS等升高。NO在食管神經肌肉的調控中發揮重要作用，是調節一過性食管下括約肌松弛（TLESR）的神經遞質，抑制內源性NO合成可抑制TLESR[9] 。VIP可直接作用于LES平滑肌，是介導LES松弛主要遞質之一，VIP含量升高導致LES平滑肌松弛可能引起胃食管反流，也可使腸肌松弛，結腸運動減弱導致便秘[10-11]。GAS增強幽門擴約肌的收縮，延遲胃排空。SS位于腸壁神經叢、胃及胰腺的D細胞中，是胃腸抑制性運動神經元的重要遞質[12]。

2.2神經遞質變化 胃腸道受獨立的腸神經系統（ENS）及自主神經系統支配，自主神經系統包括交感和副交感神經。許多國內外學者通過建立肝硬化動物模型發現肝硬化胃腸動力減弱可能與胃腸道肌間神經叢乙酰膽堿能（AchE）、一氧化氮能（NOS）陽性神經元數量減少，排列紊亂及乙酰膽堿酯酶、一氧化氮合酶活性下降等有關。膽堿能神經元是ENS內數量最大的神經元，AchE陽性神經是腸道動力研究的重要指標[13]。Ach是膽堿能神經釋放的一種興奮性神經遞質，也是胃腸副交感神經的主要遞質，起調節胃腸運動的作用。NOS陽性神經元廣泛分布于整個消化道，對消化道的分泌、吸收、平滑肌功能、胃腸道運動及胃排空均有作用。NO作為非腎上腺素非膽堿能神經的一種抑制性神經遞質在胃腸運動調節中發揮重要作用[14]。實驗發現內源性NO增多或減少都會引起胃腸道電節律失常。

2.3內毒素血癥 肝硬化患者可出現胃腸道粘膜變化，包括小腸微絨毛及血管受損，使腸道屏障的完整性遭到破壞，另外胃腸道局部的免疫防御功能下降導致腸道細菌易位，菌群失調，再加上小腸清除能力下降，結腸內細菌上移，發生小腸內細菌過度生長[15]。腸粘膜屏障功能破壞、腸道細菌過度生長及免疫功能減退，增加了內毒素血癥的發生率，一方面使肝硬化患者肝功能進一步惡化，引起一系列胃腸道功能障礙；另一方面可刺激機體產生白細胞介素、腫瘤壞死因子等多種細胞因子，對神經系統、消化系統、循環系統有嚴重影響。如白介素-2、干擾素的釋放增加可抑制攝食中樞，使食欲下降，反射性的引起胃腸運動減弱[16]。腫瘤壞死因子可致胃腸電活動明顯抑制。

2.4門脈高壓與胃腸動力 肝硬化時門脈高壓和低蛋白血癥，引起胃腸粘膜水腫，腹水，脾腫大使胃腸受擠壓移位，胃腸運動障礙，另外門脈高壓使消化道粘膜水腫，長期淤血缺氧，使胃腸道平滑肌神經元營養障礙，功能受損，影響神經遞質的傳遞[17]。對于門脈高壓引起的食道靜脈曲張與GERD，以往報道64%的肝硬化食道靜脈曲張患者食管動力變化，是由靜脈曲張本身的機械因素引起，但許多研究發現肝硬化患者食道動力異常并非單純由解剖機械因素引起，尚有神經-體液因素參與[18]。孫勇偉等[19]研究發現門脈高壓組大鼠胃竇MI減小，消化間期MMC周期時間延長，血漿中GLu、VIP濃度顯著升高，同時發現血漿Glu和VIP濃度與大鼠空腸MI顯著負相關，GLu水平與大鼠空腸MMC周期時間成顯著正相關。這也證實肝硬化門靜脈高壓癥中血漿GLu、VIP升高可能使胃腸動力減弱。

2.5Cajal間質細胞異常 cajal間質細胞（ICC）是廣泛存在于胃腸道內，與神經聯系密切的一種特殊類型間質細胞，研究證實ICC在胃腸動力的調控中起重要作用[20]。目前認為ICC主要有以下幾方面功能：①胃腸平滑肌慢波活動的起搏；②推動電活動的傳播；③調節神經遞質；④免疫調節作用等。朱金照等[21]對肝硬化大鼠模型檢測胃排空試驗和腸道傳輸試驗，并用免疫組化法顯示胃竇和空腸ICC，結果模型組胃排空及腸道傳輸延遲，并且ICC分布減少，超微結構發生變化，提示肝硬化大鼠胃腸道傳輸減弱可能與ICC數量減少及結構改變有關。

3 小結

綜述所述，肝硬化患者存在明顯胃腸功能障礙，而胃腸功能不全又直接影響肝臟的三大代謝及修復再生，進一步加重肝硬化，引起肝性腦病、自發性腹膜炎等并發癥。此外，腸道分泌、免疫、生物屏障的破壞使肝臟受到\"二次打擊\"。因此肝源性胃腸運動障礙不可忽視。

由于肝硬化胃腸動力障礙受多因素的影響，發病機制尚未明確，臨床上大多數采用護肝和促胃腸動力劑如嗎丁啉、莫沙必利，抑制胃酸分泌如H2受體阻斷劑或質子泵抑制劑，聯合益生菌和抗生素等治療，以改善胃腸動力障礙和腸道菌群紊亂。研究表明[22]嗎丁啉、莫沙必利可促進胃腸壁肌間神經叢節后乙酰膽堿的釋放而有效改善胃腸動力障礙，緩解患者的惡心、納差、腹脹、便秘的癥狀。促胃腸動力藥能使胃腸癥狀明顯改善，但不能從根本上治療疾病。新的研究發現，胃腸起搏治療可改善肝硬化患者胃電生理的頻率，促進胃腸蠕動。張宗友等[23]對大鼠的實驗中發現LNAME治療能解除肝硬化大鼠胃腸運動的抑制。Lorenzo-zuniga等在對大鼠的實驗中發現胰島素樣生長抑素1可減低門脈壓，改善胃腸道缺血缺氧狀態，提高腸粘膜的屏障保護作用，可有效預防腸道細菌易位及內毒素血癥的發生。另外，中醫學在治療肝硬化并胃腸運動紊亂方面也有很大優勢，其多從疏肝理氣，調理脾胃為主，如木香、大腹皮、香附、青皮、婆羅子等中藥能疏肝理氣，寬腸通腑，調節胃腸運動。檳榔能增加胃平滑肌收縮幅度，調節胃腸激素分泌。還有許多復方藥如保和丸、香砂六君顆粒、小柴胡湯、藿香正氣膠囊等可對抗各種原因引起的胃腸運動抑制，調節胃腸激素水平和促進胃排空。

總之，近年來肝硬化胃腸動力障礙在病理過程、發病機制、治療手段等方面的研究有較多進展，但仍需繼續深入研究，積極探索其發病機制，尋找更好的改善肝硬化患者胃腸運動障礙癥狀及提高生活質量的方法。

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