TACE治療原發性肝癌的研究進展

肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，目前臨床上采用TACE術進行中晚期肝癌患者治療主要方式，作為一種姑息治療法，具有低并發癥和死亡率，治療費用低，安全性高，創傷小等特點，目前得到臨床上的廣泛應用。

1 TACE治療原發性肝癌

對于不能接受手術治療的患者而言，肝動脈灌注化療栓塞術（TACE）是一種安全有效的治療方式[1，2]。有研究顯示，肝癌組織主要血供來自肝動脈，結扎肝動脈可使腫瘤血供減少90%以上，因此TACE可以阻斷腫瘤血供、控制腫瘤生長。另一方面，經肝動脈灌注化療藥物可使肝臟的藥物濃度是全身血藥濃度的100～400倍，療效明顯優于全身化療[3]。目前，臨床上應用廣泛的介入栓塞方法為：碘油栓塞術、明膠海綿顆粒栓塞術以及PVA顆粒栓塞治療方法等。雖然TACE為一種微創、安全的介入技術，但隨著TACE治療中晚期肝癌的普及，在臨床中也出現不少嚴重并發癥，如肝膿腫、栓塞性膽囊炎、上消化道出血等[4]。由于中晚期肝癌患者本身就存在混合性通氣功能障礙[5]，這就有可能在介入后出現肺部感染。張鴻文[6]等研究結果提示肝癌患者在介入術后可出現肺部炎癥；多發生于右肝癌及巨塊型肝癌患者，影像學多以右肺下葉肺段不張為主，多伴有胸腔積液。

2 TACE聯合手術

目前，原發性肝癌患者是否術前進行TACE，還存在著爭議。有研究者認為，術前進行TACE可以縮小腫瘤體積、誘導腫瘤細胞壞死，從而防止術中腫瘤細胞擴散和術后腫瘤復發率。也有學者認為，術前輔助TACE治療可導致腫瘤與肝周組織發生粘連，增加了手術切除的難度；還有可能加重肝硬化，增加肝功能衰竭的風險，另外，術前TACE治療降低了手術切除率，增加肝內外轉移的幾率[7]。劉洪鋒[8]等研究結果表明對于可切除原發性肝癌患者術前進行治療可以提高療效，但對于可切除肝癌術前TACE能否真正更遠期改善患者的生存率，還有待進一步做更深入全面系統的研究。

3 TACE聯合放療

隨著臨床技術不斷發展，三維適形放療（3D-CRT）作為一種比較科學和先進的放療技術得以在臨床上應用。它通過共面（或非共面）中心照射技術，進行多方位、多照射射束，聚焦靶區，使劑量主要分布與靶區的形狀一致。將TACE與3D-CRT結合有利于抑制殘存癌細胞增值與擴散，提高遠期效果，這與徐惠等人的研究一致[9]。蔣明[10]等研究表明原發性肝癌采用TACE聯合3D-CRT進行非手術治療效果顯著，可進一步在臨床推廣應用。

4 TACE聯合熱療

4.1體外熱療 局部高頻熱療是對腫瘤病灶進行直接加熱，腫瘤病灶溫度升高快，使深部腫瘤組織溫度高于人體正常組織5～10℃[11]。此外，正常組織受熱時有良好的血液循環，可以充分地散熱，當高熱作用使腫瘤處于腫瘤細胞的殺傷溫度（41.5℃）時，正常組織仍處于較低溫度而不會損傷。上述特點可保證高溫在殺傷腫瘤細胞同時不損傷正常組織。狄紀君[12]等研究提示：TACE后動脈留管持續化療聯合體外高頻熱療是治療原發性肝癌的一種安全、有效方法，遠期療效仍有待進一步總結。

4.2射頻消融 RFA作為局部微創治療手段對直徑3cm以下肝癌的療效等同于外科手術切除目前已被證實，對大肝癌的治療也在積極探索之中。其療效與腫瘤所在解剖位置、腫瘤血液循環密切相關；Goldberg[13]等研究顯示腫瘤血流灌注使熱量散失是影響射頻效果的最主要因素，快速血液流動帶走部分熱量，即\"熱沉效應\"，導致腫瘤易殘存復發；RFA單次治療后有較高的腫瘤殘存率，約30%～40%病灶出現了腫瘤復發，究其原因，考慮與腫瘤血流相關。TACE后行射頻消融治療，其作用是減輕血流\"熱沉效應\"，同時降低腫瘤內阻抗、分解纖維間隔使腫瘤內彌散分布更均勻而增強RFA的治療效果。方志雄[14]等研究顯示TACE+RFA中位數生存期明顯高于單純TACE、RFA組，腫瘤復發率雖低于單純TACE、RFA組，但差異無統計學意義，可能與樣本量較少相關，具體可待大規模樣本予以證實或排除。

5 TACE聯合冷消融

氬氦刀冷凍消融將超低溫與升溫技術相結合，氬氣在60s內冷凍病變組織至-160℃左右形成冰球，再借氦氣快速將冰球解凍、爆裂，摧毀瘤細胞；TACE超液化碘油可以栓塞到腫瘤的回流靜脈、腫瘤實質及微細的腫瘤血管內，能在腫瘤內存留更長時間，從而較徹底的阻斷腫瘤供血，使腫瘤縮小，更易于冷凍包裹[15]。臨床研究已證實[16，17]氬氦刀聯合TACE治療原發性肝癌優于單純氬氦刀治療和肝動脈介入栓塞治療。兩者聯合應用時的先后順序對患者生存的影響尚無明顯定論。曹旸[18]等應用TACE及氬氦刀冷凍消融不同聯合順序治療40例中晚期原發性肝癌患者，發現TACE序貫氬氦刀冷凍消融組無疾病進展生存時間要略優于氬氦刀冷凍消融序貫TACE組，差異具有統計學意義，并有效避免了氬氦刀穿刺過程中穿刺通道和瘤體出血的風險。

6 TACE聯合分子靶向

一般而言，腫瘤生長代謝、浸潤轉移和復發均與腫瘤血液供應密切相關。研究發現，原發性肝癌患者體內存在作用較強的血管內皮生成因子（VEGF），其過表達及其信號通路的激活在腫瘤進展和血管生成中發揮重要作用[19]。TACE并不能使整個瘤灶完全壞死，亦會造成周圍正常肝組織缺血缺氧的環境，缺氧使VEGF上調，刺激血管生成，為殘存原發性肝癌組織細胞的生長復發及浸潤轉移提供了途徑。TACE與索拉非尼聯合應用，可在栓塞阻斷瘤體供血動脈的基礎上，抑制病灶內殘存腫瘤細胞增殖，抑制血管生成因子受體VEGFR等阻斷腫瘤新血管形成，使瘤體壞死更加徹底，可降低腫瘤復發概率或延長復發時間。郭予武[3]通過對62例不能手術切除的晚期原發性肝癌患者隨機分組研究，結果顯示：TACE聯合索拉菲尼治療晚期肝癌患者，能夠明顯提高有效率，延長無疾病進展時間及總生存時間，提高患者生活質量，且毒副作用可控制，患者能夠耐受。

7 TACE聯合中藥

雖然TACE有很好的抗腫瘤療效，但是相對于保守治療而言，會導致更多并發癥。肝功能損傷是TACE術后最常見的并發癥之一。雖然大多數患者肝功能損傷是暫時的，但一些嚴重肝功能損傷患者會出現黃疸、腹水，甚至肝性腦病，更嚴重的病例會發生急性肝功能衰竭，甚至死亡[20，21]。這些并發癥限制了TACE的廣泛應用。TACE聯合中藥治療使肝癌伴有并發癥的患者接受有效治療成為可能。

7.1中藥抗腫瘤作用 中醫藥本身有直接殺瘤、抑瘤的作用，現代研究表明：斑蝥提取物斑蝥酸鈉對人肝癌細胞HepG2的增殖有顯著抑制作用[22]；現代醫學研究證明[23]，苦參堿不僅對腫瘤細胞有直接殺傷作用，而且可誘導腫瘤細胞向正常組織分化和促進凋亡，甚至能升高白細胞數，提高機體免疫功能。莪術對肝癌腫瘤細胞具有直接殺滅作用，能夠增加單核細胞吞噬活性，促進清除游離癌細胞，防止或減少癌細胞轉移[24]。還有許多種中藥具有抗腫瘤作用，其作用機制和效果在不斷被現代研究證實。

7.2中藥減毒增效作用 TACE治療晚期肝癌療效顯著，但多次介入往往使肝功能損害，導致骨髓功能抑制及消化道反應等，因此配合中藥同時治療，可減輕TACE治療帶來的副反應，增加化療敏感性。實驗研究表明，健脾理氣中藥能抑制小鼠肝癌移植瘤的生長，上調bax基因，促進肝癌細胞凋亡[25]；現代藥理研究表明[26]，黨參、黃芪二者均有良好的抗癌作用，二者均能促使巨噬細胞數量及吞噬指數增加，黃芪還有減輕化學藥物對免疫的抑制作用。已經有臨床研究結果證明[27，28]，采用扶正固本中藥方劑聯合TACE治療肝癌具有減毒增效的作用，與單純TACE療法比較，瘤體縮小顯著，毒副反應和并發癥顯著下降。

7.3中藥可提高生活質量 由于腫瘤浸潤、轉移，常常出現肝區疼痛、腹水、惡心嘔吐、乏力、消瘦以及發熱等癥狀，生活質量明顯下降。TACE能有效治療腫瘤病灶，但對全身癥狀作用欠佳，因此中醫藥聯合TACE治療對于提高生活質量，延長帶瘤生存時間有較好的前景。郭尹玲[29]等的實驗數據分析表明，聯合用藥患者的生存質量明顯改善。對于不能接受手術治療的晚期肝癌患者，延長帶瘤生存時間，預防轉移成為評價療效的指標之一。

綜上所述，TACE是治療原發性肝癌非手術的首選療法，但單獨應用尚不能達到滿意療效，TACE聯合手術、放療、熱療、冷消融、中藥治療原發性肝癌均有其獨特的優勢，具體怎樣聯合療效更好，副作用更小，尚有待進一步研究。

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