糖尿病性勃起功能障礙相關(guān)分子學(xué)研究進(jìn)展

摘要：勃起功能障礙（ED）是男性糖尿病患者常見的慢性并發(fā)癥之一，糖尿病性勃起功能障礙（DMED）的發(fā)病率為30%～50%，糖尿病性勃起功能障礙是神經(jīng)和血管病變、內(nèi)分泌激素改變和社會(huì)心理等因素共同影響的結(jié)果。近年來對(duì)糖尿病性勃起功能障礙的研究已進(jìn)入分子學(xué)水平，本文將其進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：糖尿??；勃起功能障礙；分子學(xué)改變

1 NOSTRIN

NOSTRIN又稱之為內(nèi)皮型一氧化氮合酶運(yùn)輸轉(zhuǎn)導(dǎo)物（endothelial nitricoxide synthase traffic inducer，NOSTRIN）是由Zimmermann等[1]在2002年發(fā)現(xiàn)一種新型蛋白質(zhì)。Zimmermann進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，NOSTRIN對(duì)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）的運(yùn)輸、活性及其功能有調(diào)控作用。權(quán)偉合等通過real time RT-PCR、Western -blot、免疫組化染色的方法對(duì)糖尿病ED大鼠陰莖海綿體組織進(jìn)行NOSTRIN 、eNOS表達(dá)測(cè)定。結(jié)果與對(duì)照組比較，糖尿病組NOSTRIN表達(dá)顯著升高，eNOS表達(dá)明顯降低。理論上推測(cè)，NOSTRIN升高可能是eNOS表達(dá)降低的機(jī)制之一。

2 核因子-kB

核因子-kB（NF-E2-related nuclear factor 2，NF-kB） 存在于體內(nèi)多種細(xì)胞中，是一種具有多種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的蛋白，在細(xì)胞的生長、分化、凋亡與炎癥反應(yīng)等過程中具有重要的作用。近年研究表明，NF-kB與糖尿病導(dǎo)致的神經(jīng)和血管病變關(guān)系密切[2]。而血管及神經(jīng)性病變是導(dǎo)致陰莖勃起功能障礙的主要原因之一。因此推測(cè)NF-kB可能與糖尿病性ED的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系。

3降鈣素基因相關(guān)肽

降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）是一種含有37個(gè)氨基酸的生物活性多肽，CGRP及其受體廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)，陰莖海綿體平滑肌及血管周圍也廣泛存在。具有強(qiáng)大的擴(kuò)張周圍血管、保護(hù)缺血心肌和抑制平滑肌細(xì)胞增殖等作用。韋安陽等[3]實(shí)驗(yàn)用MTT法在細(xì)胞水平初步證實(shí)了不同濃度的CGRP對(duì)糖尿病性陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞（corpus cavcrnosum smooth muscle cells，CCSM）的增殖均有抑制作用，抑制程度并隨其濃度增加而升高；并且CGRP對(duì)糖尿病性CCSM增殖的抑制作用較正常CCSM更顯著。

4神經(jīng)生長因子

神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）是神經(jīng)營養(yǎng)因子NT（neurotrophin， NT）家族中最主要成員之一。神經(jīng)功能在陰莖勃起中起著\"扳機(jī)\"作用，糖尿病引起的神經(jīng)病變是糖尿病ED發(fā)病的重要原因。戴玉田等研究表明與糖尿病ED組相比，糖尿病ED單用胰島素組、糖尿病ED單用NGF組、糖尿病ED聯(lián)合胰島素及NGF組，陰莖組織中含eNOS神經(jīng)纖維水平顯著升高，ICP水平均也明顯升高。

5轉(zhuǎn)化生長因子β1

轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）是在1978年由Derynek從小鼠肉瘤病毒轉(zhuǎn)化的313細(xì)胞無血清培養(yǎng)液中分離得到的，TGF-β1屬TGF超家族。已有實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)TGF-β1是介導(dǎo)細(xì)胞損傷及纖維化的關(guān)鍵細(xì)胞因子之一。Seay等[4]對(duì)大鼠血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）通過體外培養(yǎng)，給予不同濃度的TGF-β1處理細(xì)胞48 h發(fā)現(xiàn)TGF-β1抑制了VSMC增殖，且與濃度呈正相關(guān)。

6胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3

胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3（insulin-like growth factor-binding protein 3， IGF-BP3）屬于六類IGF-BPs 超家族中的高親和力類型，屬于IGF系統(tǒng)家族。Pu XY及Wang XH等的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：IGF-1基因治療能夠改善陰莖的勃起功能。而Vorwerk P[5]的研究證明：IGFBP-3攜帶了絕大部分的IGF-1，IGFBP-3通過限制IGF-1進(jìn)入靶細(xì)胞而調(diào)節(jié)IGF-1的有效性。

7縫隙連接蛋白43

縫隙連接蛋白43（Connexin，Cx43） Cx是構(gòu)成細(xì)胞間縫隙連接的基本結(jié)構(gòu)和具有功能的一類膜蛋白，通過代謝耦聯(lián)及電耦聯(lián)參與細(xì)胞間物質(zhì)交換和電信號(hào)傳遞。Cx43是陰莖組織主要的連接蛋白，對(duì)于協(xié)調(diào)和誘導(dǎo)陰莖海綿體平滑肌松弛與維持勃起有重要的作用。蘇宏偉等[6]的研究示：在DMED陰莖海綿體中Cx43表達(dá)下降，并與其病情發(fā)展呈正相關(guān)。因此推測(cè)，DM大鼠海綿體中縫隙連接異常是導(dǎo)致ED的重要原因。

8 α-SM-肌動(dòng)蛋白

α-SM-肌動(dòng)蛋白（α-SM-Actin） 肌動(dòng)蛋白根據(jù)其等電點(diǎn)的不同分為α、β、γ 3種類型，其中α-SM-肌動(dòng)蛋白主要位于血管平滑肌中，是血管平滑肌表型轉(zhuǎn)化的敏感標(biāo)志，即是細(xì)胞由合成型向收縮型轉(zhuǎn)化的標(biāo)志。韋安陽等研究表明：正常組α-SM-肌動(dòng)蛋白表達(dá)量顯著高于DMED組，即說明糖尿病性ED可能與陰莖海綿體組織中的血管平滑肌由收縮型向合成型轉(zhuǎn)化有著密切的關(guān)系。

9 API5

API5（Apoptosis inhibitor 5） 首次發(fā)現(xiàn)于哺乳動(dòng)物促存活基因的cDNA庫中，其是一種細(xì)胞凋亡抑制蛋白質(zhì)，在沒有血漿時(shí)，API5的表達(dá)可以促進(jìn)細(xì)胞長期存活。茍欣等[7]通過免疫組化法檢測(cè)出API5在DMED大鼠陰莖組織中的表達(dá)較對(duì)照組減少，推測(cè)血竇及血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的增加可能是DMED發(fā)生、發(fā)展的主要因素之一。

10血紅素氧合酶

血紅素氧合酶（Heme Oxygenase，HO）是血紅素降解的限速酶，，將血紅素轉(zhuǎn)變?yōu)槟懢G素、CO和鐵。內(nèi)源性CO主要由HO催化生成，CO具有與NO相似的生物學(xué)作用，可活化鳥苷酸環(huán)化酶增加環(huán)-磷酸鳥苷（cGMP）的水平，參與陰莖勃起狀態(tài)的調(diào)控。姜華茂等[8]通過免疫組化及Western blot對(duì)HO-1和HO-2進(jìn)行檢測(cè)結(jié)果推測(cè)早期高血糖應(yīng)激使誘導(dǎo)型HO-1表達(dá)反應(yīng)性增加，隨著病程的發(fā)展HO-1的表達(dá)失代償從而下降；而內(nèi)源性CO主要由結(jié)構(gòu)型HO-2的催化反應(yīng)生成，DM造成HO-2表達(dá)降低使陰莖海綿體組織CO生成減少導(dǎo)致陰莖海綿體平滑肌的舒張功能下降，從而促進(jìn)ED的形成[9]。

11結(jié)論

隨著糖尿病性勃起功能障礙在ED中的比例不斷升高，已受到國內(nèi)外諸多學(xué)者及臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注，綜上可見糖尿病性ED是個(gè)涉到及多個(gè)蛋白分子的疾病，各種蛋白分子的表達(dá)異常可以直接或間接的反應(yīng)糖尿病引起了與陰莖勃起相關(guān)的神經(jīng)、神經(jīng)遞質(zhì)、血管、代謝、海綿體組織結(jié)構(gòu)和縫隙連接等多個(gè)環(huán)節(jié)的破壞，任何一個(gè)環(huán)節(jié)的破壞均可使陰莖勃起的一系列反應(yīng)過程無法順利完成。從而形成ED。通過上述的研究可以更徹底全面的了解DMED的形成原因及發(fā)展過程，對(duì)進(jìn)一步研究其治療有理論性的指導(dǎo)意義。

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