基質(zhì)金屬蛋白酶及其組織抑制物在乳腺癌的作用

【摘要】目的綜述國內(nèi)外對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶、組織金屬蛋白酶抑制劑在乳腺癌研究中的進(jìn)展。方法查閱國內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)行總結(jié)分析。結(jié)果基質(zhì)金屬蛋白酶及金屬蛋白酶抑制劑與腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)歸、預(yù)后相關(guān)，MMPs與TIMPs之間維持著一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡，MMPs、TIMPS與腫瘤之間的關(guān)系要比最初想象復(fù)雜的多。結(jié)論目前，多項(xiàng)臨床研究都集中在MMP抑制劑是否可作為潛在的抗腫瘤藥物。

【關(guān)鍵詞】基質(zhì)金屬蛋白酶；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物；乳腺癌

腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是造成患者死亡率的主要原因。乳腺癌是全球女性最常見的癌癥，乳腺癌總發(fā)病數(shù)占女性全部惡性腫瘤發(fā)病的22.8%，死亡占總癌死亡的14.1%[1]。研究中發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶與其抑制物在乳腺癌的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、預(yù)后等密切相關(guān)。組織中基質(zhì)金屬酶（MMPs）和金屬蛋白組織抑制物（TIMPS）通過降解細(xì)胞外基質(zhì)解中的膠原和非膠原成分從而導(dǎo)致廣泛的組織損傷，組織中基質(zhì)金屬酶（MMPs）與金屬蛋白酶組織抑制物間活性的平衡破壞是導(dǎo)致腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的主要原因[2]。

1MMPs

MMPs是一個(gè)內(nèi)源性鋅依賴性酶家族，幾乎能降解所有的細(xì)胞外基質(zhì)和血管基底膜成分，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)的黏附，并激活具有潛在的活性蛋白來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。目前已發(fā)現(xiàn)MMPs家族有20余種不同成員。它們的結(jié)構(gòu)與特性也各有不同，大致可分為以下幾類[3]：①明膠酶（如：MMP-2、MMP-9等）：它們水解變性膠原及基膜的主要成分Ⅳ型膠原；②膠原酶（如：MMP-1、MMP-13等）：主要水解Ⅲ、Ⅳ型膠原、蛋白聚糖及糖蛋白；③膜型MMPs（如：MMP-14、MMP-16、MMP17等）：是一類特殊的蛋白酶，主要存在于細(xì)胞膜上，除能降解幾種ECM外；④其他MMPs：包括MMP-4、MMP-5等，它們的水解底物比較廣泛。MMPs的啟動(dòng)子區(qū)域多態(tài)性與各種腫瘤的轉(zhuǎn)移具有明顯相關(guān)性[4]。

2MMPs組織抑制物

基質(zhì)金屬酶組織抑制物（TIMPs）是基質(zhì)金屬酶的特異性抑制劑，廣泛表達(dá)于各類組織細(xì)胞以及體液中，目前已知四種內(nèi)源性蛋白酶的特異性抑制劑：TIMP-1、-2、-3、-4，特異性與MMPs以1：1的比例非共價(jià)鍵結(jié)合形成復(fù)合活性形式。

3MMPs的調(diào)節(jié)

3.1轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)許多生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子等活性介質(zhì)是酶原合成階段最主要的調(diào)節(jié)因素，它們可以調(diào)節(jié)MMP mRNA的轉(zhuǎn)錄。如白介素-1、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）TGF-A等可誘導(dǎo)MMPs的合成增加，而TGF-B、肝素、考的松等則可抑制MMPs的表達(dá)[5]。

3.2酶原活化的調(diào)節(jié)經(jīng)典型MMPs均以酶原的形式分泌，必須激活后才能起作用。雖然MMPs酶原活化的具體機(jī)制尚不完全明了，但研究表明，纖維蛋白溶解酶可使大多數(shù)MMPs活化。MMP-2酶原激活時(shí)產(chǎn)生62KDa活性形式后，同時(shí)又產(chǎn)生另外一個(gè)分子量約41-45KDa的高特異性活性酶；MMP-9酶原可以被基質(zhì)溶素-1及組織激肽釋放酶激活，產(chǎn)生82KDa酶活性形式。最近研究認(rèn)為MMP-2能激活MMP-9酶原[6]。

3.3組織抑制劑的調(diào)節(jié)TIMP是MMP的特異性抑制劑，在ECM代謝調(diào)節(jié)中是與MMP對(duì)應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)劑。研究表明外源性活化及重組的TIMP均有明顯抑制腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移的作用。

4MMPs與TIMP在乳腺癌中作用

4.1腫瘤的發(fā)生及發(fā)展基質(zhì)金屬蛋白酶其正常生理作用包括胚胎發(fā)育、血管生成、排卵及傷口愈合等，但會(huì)在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、肺氣腫、腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移病理過程中表達(dá)。然而，最近證據(jù)表明一些癌基因可能通過調(diào)節(jié)某些MMPs的表達(dá)促進(jìn)腫瘤形成，MMPs可能在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展也發(fā)揮了作用[7]。同時(shí)MMPs可能通過促進(jìn)血管生成、抑制生長(zhǎng)刺激因子及其受體的激活及失活助于腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。一些研究認(rèn)為，腫瘤組織中的TIMP的表達(dá)與MMP一樣比正常組織高。

4.2血管生成及刺激基質(zhì)金屬蛋白酶可促進(jìn)腫瘤血管生成至少有兩種機(jī)制：通過降解作用利于血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲及促進(jìn)及維持血管表型。隨著研究的進(jìn)一步深入，發(fā)現(xiàn)TIMP的蛋白酶抑制功能。

4.3腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要特征，侵襲性生長(zhǎng)是轉(zhuǎn)移的前提和基礎(chǔ)，轉(zhuǎn)移則是侵襲的繼續(xù)，并越過基質(zhì)屏障。而基質(zhì)蛋白酶MMPS是降解基質(zhì)重要的酶類，與腫瘤轉(zhuǎn)移有相當(dāng)密切關(guān)系。降解細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移主要機(jī)制是通過降解ECM，ECM主要由基底膜和間質(zhì)結(jié)締組織組成，當(dāng)乳腺癌細(xì)胞跨越基底膜后，原位癌則變成浸潤(rùn)性病變，進(jìn)而隨血液進(jìn)一步侵襲轉(zhuǎn)移。TIMP的蛋白酶抑制功能與生長(zhǎng)刺激活性的關(guān)系，及其在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程中的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

4.4乳腺癌預(yù)后目前有研究表明MMP-2高表達(dá)的乳腺癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后不良，但TIMP-1和TIMP-2的在乳腺癌中高表達(dá)也提示預(yù)后差。

4.5在乳腺癌防治及抗轉(zhuǎn)移臨床作用MMPs在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移各個(gè)階段，目前，大量研究集中在尋找各種方法阻止MMPs的活動(dòng)。目前存在兩種主要的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，包括TIMPs和低分子量合成抑制劑，但由于蛋白性質(zhì)及活性的復(fù)雜性，TIMPs不可能得到有效利用，多數(shù)研究應(yīng)用低分子量合成抑制劑[8]。臨床試驗(yàn)多集中在中晚期乳腺癌患者，具體結(jié)果仍不能確定。

5小結(jié)

近年來，MMPs及TIMPs已經(jīng)成為研究腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移機(jī)制及治療手段領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)。但就上述14個(gè)MMPs成員可在將來作為乳腺癌腫瘤患者的臨床治療研究指明了新的方向。也有研究表明一些MMPs及TIMPs，特別是基質(zhì)金屬蛋白酶7，8，9，11及蛋白酶抑制劑1和13在胰腺癌的演變中可能有一定作用。該項(xiàng)研究中表明實(shí)時(shí)RT-PCR和免疫組織化學(xué)試驗(yàn)中較正常胰腺組織表達(dá)高。MMP-2、MMP-9和TIMP-1抗原高水平的表達(dá)與直結(jié)腸癌的遠(yuǎn)期預(yù)后差及復(fù)發(fā)率高相關(guān)，同時(shí)MMP-9及TIMP-1的診斷靈敏度較其生物腫瘤標(biāo)記物高。這也使得對(duì)某些高度特異性基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的藥理靶向成為在今后腫瘤治療中的研究焦點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

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