同型半胱氨酸、脂蛋白(a)、高敏C反應(yīng)蛋白與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的關(guān)系

王國(guó)戧，高黎黎，郭麗娟

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南衛(wèi)輝453100;2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，河南新鄉(xiāng)453000;3.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院超聲科，河南衛(wèi)輝453100)

目前，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率逐年上升，對(duì)其早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療越來(lái)越受到重視。目前普遍認(rèn)為同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]、高敏 C 反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)是心腦血管疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，在心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起到了很大的作用[1-6]。頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)被認(rèn)為是早期動(dòng)脈硬化的觀察指標(biāo)[7-8]，且大量臨床研究證實(shí)CIMT是動(dòng)脈粥樣硬化的早期形態(tài)學(xué)改變，是全身動(dòng)脈粥樣硬化的早期標(biāo)志。為此，我們探討了Hcy、Lp(a)、hs-CRP與CIMT的關(guān)系，為心血管疾病的早期診斷、預(yù)防和治療提供參考指標(biāo)和治療靶標(biāo)。

材料和方法

一、對(duì)象

入選條件:排除近期內(nèi)有急慢性細(xì)菌和病毒感染、腎病、糖尿病、高血壓，無(wú)煙酒嗜好，血脂正常以及沒(méi)有明顯心腦血管疾病臨床表現(xiàn)的健康體檢人群。選取2012年1月至2013年6月符合以上條件的體檢者共177名，男104名，女73名，年齡34～85歲。根據(jù)血清Hcy水平將入選者分為高Hcy組(108名，男65名，女43名，年齡34～85歲)、Hcy正常組(69名，男39名，女30名，年齡36～82歲)。

二、方法

1.Hcy、Lp(a)、hs-CRP檢測(cè) 所有對(duì)象均于清晨抽取空腹靜脈血，分離血清。Hcy測(cè)定采用連續(xù)循環(huán)酶法，參考區(qū)間為 4.0 ～ 15.4 μmol/L，Lp(a)和hs-CRP均使用免疫比濁法，參考區(qū)間分別為0～300 mg/L和0～7.0 mg/L。

2.CIMT超聲檢查 儀器為西門子 Sequoia 512型彩色多普勒超聲診斷儀，高分辨率線陣探頭，頻率7.0 MHz。左、右頸總動(dòng)脈各測(cè)量3次CIMT，取3次測(cè)量的平均值。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)(范圍)表示，采用兩獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Hcy、Lp(a)、hs-CRP及 CIMT之間的相關(guān)關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析。采用受試者工作特征(ROC)曲線分析Hcy、Lp(a)、CRP診斷頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜增厚的價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、高 Hcy組及 Hcy正常組 CIMT及血清Hcy、Lp(a)、hs-CRP 比較

177名研究對(duì)象的CIMT及血清Hcy、Lp(a)、hs-CRP 分別為(0.86 ±0.26)mm、14.18(1.80 ～45.30)μmol/L、169.70(50.80 ～ 450.00)mg/L、(9.02±5.21)mg/L。高 Hcy組 CIMT 及血清Hcy、hs-CRP水平均明顯高于 Hcy正常組(P=0.000)，但兩組間血清Lp(a)水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.217)。見(jiàn)表1。

二、Hcy、Lp(a)、hs-CRP 及 CIMT 之間的相關(guān)性分析

Hcy、hs-CRP與CIMT呈明顯正相關(guān)(r值分別為0.660、0.624，P=0.000);Hcy 與 hs-CRP 呈正相關(guān)(r=0.597，P=0.000);Lp(a)與 CIMT、Hcy、hs-CRP 均無(wú)相關(guān)性(r值分別為 0.122、0.063、0.010，P 值分別為 0.316、0.650、0.994)。

三、Hcy、CRP、Lp(a)診斷頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜增厚的價(jià)值

參照文獻(xiàn)[9]的標(biāo)準(zhǔn)，以 CIMT≥1.00 mm 為頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜增厚，Hcy和hs-CRP有幾乎相同的診斷特異性和靈敏度，其ROC曲線的AUC分別為 0.869(P=0.000)、0.872(P=0.000)，而Lp(a)的 AUC 為0.512(P=0.857)。見(jiàn)圖1。

表1 高Hcy組與Hcy正常組CIMT及血清Hcy、Lp(a)、hs-CRP結(jié)果比較

圖1 hs-CRP、Hcy、Lp(a)診斷 CIMT的 ROC 曲線

討 論

動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)增厚是動(dòng)脈硬化早期表現(xiàn)，歐洲高血壓組織和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)推薦使用IMT進(jìn)行心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[10-11]。目前，IMT已成為一個(gè)無(wú)創(chuàng)的動(dòng)脈硬化的預(yù)測(cè)指標(biāo)。有報(bào)道稱IMT可以作為降血脂治療效果的觀察指標(biāo)[12]。Hcy、CRP、Lp(a)已成為心腦血管疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[1-6]。

基礎(chǔ)研究從不同的方面驗(yàn)證了Hcy在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用。Hcy顯著增加了單核細(xì)胞對(duì)趨化因子-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)和白細(xì)胞介素-8(IL-8)的分泌以及活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生，提示Hcy可能通過(guò)誘導(dǎo)炎癥的機(jī)制促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[13]。研究顯示Hcy可能通過(guò)增強(qiáng)核因子κB抑制因子-a(IκB-a)的磷酸化，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞IκB-a的活性，從而激活核因子κB(NF-κB)，在轉(zhuǎn)錄水平對(duì)下游的趨化因子和黏附因子產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展[14]。Hcy還可通過(guò)改變骨架蛋白G-actin和F-actin含量以及G/F比值導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能的損傷，這也可能是其誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化早期變化的重要機(jī)制之一[15]。本研究結(jié)果顯示Hcy與IMT存在明顯相關(guān)性，Hcy診斷頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜增厚的AUC為0.869。說(shuō)明Hcy診斷增厚具有較高的特異性和靈敏性。

C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)作為炎癥因子介導(dǎo)單核細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞，這是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化早期的關(guān)鍵的一步[16]。本研究表明，在特定人群中，hs-CRP與CIMT呈明顯正相關(guān)(r=0.624，P=0.000);hs-CRP 診斷頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜增厚的AUC為0.872。這也說(shuō)明hs-CRP診斷CIMT增厚具有較高的特異性和靈敏性。本研究結(jié)果顯示Hcy與hs-CRP有一定的相關(guān)性，且高Hcy組hs-CRP水平高于Hcy正常組(P=0.000)。Bogdanski等[11]證實(shí) CRP 和 Hcy通過(guò)破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞使CIMT增厚。但Hcy與hs-CRP之間的差異和相關(guān)性到底是前者引起了后者變化，還是后者引起了前者的變化，還是互為因果，目前還沒(méi)有相關(guān)資料，因此還有待進(jìn)一步研究。高Hcy組CIMT高于Hcy正常組(P=0.000)，這在一定程度上說(shuō)明了Hcy在頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚中的作用，hs-CRP亦是如此。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道[17-19]相一致。

本研究結(jié)果顯示血清Lp(a)與CIMT無(wú)相關(guān)性(r=0.122，P=0.316)。ROC 曲線分析表明Lp(a)在診斷頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚方面不具有價(jià)值。也說(shuō)明了Lp(a)在頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚的過(guò)程中可能沒(méi)有起到重要作用，這與已有的文獻(xiàn)報(bào)道[20-21]相一致。也有研究顯示Lp(a)與CIMT呈負(fù)相關(guān)[22]。

綜上所述，Hcy、CRP與CIMT之間有很好的相關(guān)性。ROC曲線表明Hcy及CRP在診斷頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚方面具有較高的特異性和敏感性。Hcy、hs-CRP可能在頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚過(guò)程中起重要作用。

[1]楊 帆，徐冰馨，郭 平，等.原發(fā)性高血壓患者血漿同型半胱氨酸水平的變化及相關(guān)性研究[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2013，28(12):1069-1072.

[2]瞿國(guó)英，林煒煒，戴越剛.同型半胱氨酸水平與腦梗死患者傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的相關(guān)性分析[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2013，28(2):102-105.

[3]賀 巖，李富榮，杜宗孝，等.血清 BNP、hs-CRP、cTnI及UA聯(lián)合檢測(cè)對(duì)心力衰竭的臨床價(jià)值[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2012，27(8):647-650.

[4]毛小紅.冠心病患者血清VEGF和hs-CRP水平的變化[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2013，28(11):1050-1051.

[5]張 捷，喬 蕊.脂蛋白(a)的研究進(jìn)展[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2012，27(1):1-3.

[6]江麗霞，鐘星明，施少華，等.腦梗死患者血清同型半胱氨酸和脂蛋白(a)的變化[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2013，28(10):954-955.

[7]Shetty S，George P，Venkatesha BM，et al.A study to correlate carotid intima thickness by B-mode ultrasonography in patients documented with coronary artery disease[J].Heart Views，2011，12(4):157-160.

[8]Kotani K，Sakane N.Carotid intima-media thickness in asymptomatic subjects with low lipoprotein(a)levels[J].J Clin Med Res，2012，4(2):130-134.

[9]李天亮，康春松，陳 武，等.高血壓病血管內(nèi)皮功能與頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度的超聲研究[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2005，36(4):464-467.

[10]European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines Committee.2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension[J].J Hypertens，2003，21(6):1011-1053.

[11]Greenland P，Alpert JS，Beller GA，et al.2010 ACCF/AHA guideline for assessment of cardiovascular risk in asymptomatic adults:a report of the American CollegeofCardiologyFoundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol，2010，56(25):e50-e103.

[12]Meenakshisundaram R，Devidutta S，Michaels AD，et al.Significance of the intima-media thickness of carotid and thoracic aorta in coronary artery disease in the South Indian population[J].Heart Views，2011，12(4):150-156.

[13]王 瑩，王 廣，張福春，等.同型半胱氨酸誘導(dǎo)人單核細(xì)胞分泌趨化因子的氧化應(yīng)激機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華心血管病雜志，2007，35(10):956-959.

[14]倪 嵐，沈關(guān)心，王國(guó)平.同型半胱氨酸對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞NF-κB的激活及其機(jī)制的探討[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2007，36(1):13-15.

[15]彭紅艷，常 青，唐海蘭，等.同型半胱氨酸對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞骨架與內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響[J].臨床心血管病雜志，2010，26(11):859-863.

[16]Huang X，Zhang J，Liu J，et al.C-reactive protein promotes adhesion of monocytes to endothelial cells via NADPH oxidase-mediated oxidative stress[J].J Cell Biochem，2012，113(3):857-867.

[17]Bogdanski P，Miller-Kasprzak E，Pupek-Musialik D，et al.Plasma total homocysteine is a determinant of carotid intima-media thickness and circulating endothelial progenitor cells in patients with newly diagnosed hypertension[J].Clin Chem Lab Med，2012，50(6):1107-1113.

[18]Xu M，Bi Y，Chen Y，et al.Increased C-reactive protein associates with elevated carotid intima-media thickness in Chinese adults with normal low density lipoprotein cholesterol levels[J].J Atheroscler Thromb，2013，20(6):575-584.

[19]Lengyel S，Katona E，Zatik J，et al The impact of serum homocysteine on intima-media thickness in normotensive，white-coat and sustained hypertensive adolescents[J].Blood Press，2012，21(1):39-44.

[20]Calmarza P，Trejo JM，Lapresta C，et al.Relationship between lipoprotein(a)concentrations and intimamedia thickness:a healthy population study[J].Eur J Prev Cardiol，2011，19(6):1290-1295.

[21]Kivim?ki M，Magnussen CG，Juonala M，et al.Conventional and Mendelian randomization analyses suggest no association between lipoprotein(a)and early atherosclerosis:the Young Finns Study[J].Int J Epidemiol，2011，40(2):470-478.

[22]Kotani K，Sakane N.Carotid intima-media thickness in asymptomatic subjects with low lipoprotein(a)levels[J].J Clin Med Res，2012，4(2):130-134.