利伐沙班對急性冠脈綜合癥患者炎癥相關因子的影響

胡 軍，胡名松，曾 慰，高文奎，鄭達揚，鄧宏軍，陳小明

(1.南華大學附屬第二醫院心胸外科，湖南 衡陽 421001；2.南華大學附屬第二醫院脊柱外科)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndroms,ACS)是由于動脈粥樣硬化斑塊破裂或內皮損害造成冠脈血栓性閉塞或冠脈嚴重狹窄，從而引起冠脈血流中斷或極度降，最終導致心肌缺血、損傷、壞死的一組臨床綜合征，是冠心病常見的表現形式，也是臨床常見的危重疾病。主要包括急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)和不穩定型心絞痛(unstable angina，UA)。動脈粥樣硬化的發展是個慢性炎癥性過程，炎癥反應是導致斑塊不穩定，發生ACS的重要原因。C-反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、內皮素(endothelin，ET)-1和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α水平可反映冠狀動脈粥樣硬化炎癥反應[1]；血尿酸(blood uric acid，BUA)也可促進炎癥反應增加，導致ACS的發生發展[2]。

利伐沙班是一種新型的口服抗凝藥物，不但可抑制游離條件下的Xa因子，而且還可抑制結合狀態的Xa因子以及凝血酶原活性，但對血小板聚集無直接作用[3]。本文旨在觀察利伐沙班對ACS患者炎癥因子的影響效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2009年4月～2010年6月期間，在本院住院的ACS患者78例，其中男50例，女28例，平均年齡59.8±11.9歲。ACS的診斷標準符合美國心臟病學會和心臟協會(ACC/AHA)制定的標準。其中UA 22例，AMI 56例。病史包括高血壓28例，高膽固醇血癥40例，高甘油三酯血癥40例。患者均有陣發性或持續性心前區疼痛，其中ST段抬高型心肌梗死32例。將患者回顧性分為利伐沙班治療組40例，低分子肝素治療組38例。同時另選20例健康的患者作為正常對照組。3組一般資料比較，差異無顯著性，具有可比性。見表1。

1.2 治療方法

低分子肝素治療組用低分子肝素、硝酸酯類、腸溶阿司匹林、他汀類藥物、β受體阻滯劑等藥物治療；利伐沙班治療組采用利伐沙班(拜耳醫藥保健有限公司，10 mg，1次/天)、硝酸酯類、腸溶阿司匹林、他汀類藥物、β受體阻滯劑等治療。總療程為7天。

1.3 CRP、ET-1、TNF-α和BUA測定

患者均于入院后次日清晨空腹采集靜脈血，室溫下3 000 r/min離心10 min，收集上清用于測定炎癥相關因子。分別采用散射比濁法、放射免疫法、酶聯免疫吸附法以及尿酸紫外酶法測定血清CRP、ET-1、TNF-α和BUA。操作步驟按照長沙貝泰生物科技有限公司提供的試劑盒進行。

表1 納入研究對象基本資料

1.4 其它

用藥期間，記錄心絞痛發作次數(angina pectoris attacks,APA)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、血脂、肝腎功能以及24 h心電圖(Holter)檢查，觀察缺血總負荷(myocardial ischemia,MIS)和室性早搏(premature ventricular beat,PVB)，以及觀察藥物的不良反應等。

1.5 統計學處理

數據采用SPSS13.0統計軟件，進行獨立樣本t檢驗；多個樣本間的多重比較采用ANOVA(SNK-q與LSD-t)統計分析，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 利伐沙班對炎癥因子水平影響

與正常對照組比較，ACS患者CRP、ET-1、TNF-α和BUA等炎癥因子水平顯著增強(P<0.05)；利伐沙班和低分子肝素治療后均能在一定程度上改善CRP、ET-1和TNF-α含量(P<0.05)。同低分子肝素組比較，利伐沙班治療后可進一步降低患者體內CRP、ET-1和TNF-α水平(P<0.05)，而BUA在兩治療組之間差異無顯著性(P>0.05，表2)。

表2 治療前后炎癥相關因子水平比較

2.2 兩治療組臨床數據比較

兩組ACS患者心絞痛發作次數(angina pectoris attacks,APA)、缺血總負荷(myocardial ischemia,MIS)和室性早搏(premature ventricular beat,PVB)在治療后均得到了明顯改善(P<0.05)，但利伐沙班治療組和低分子肝素治療組相比，差異有顯著性(P<0.05)，見表3。

3 討 論

利伐沙班作為一種新型口服抗凝藥物，它無需抗凝血酶Ⅲ的參與下即可直接拮抗Xa因子。相比之下，肝素則需要在抗凝血酶Ⅲ作用下才能發揮作用，且對凝血酶原復合物中的Xa因子無效。臨床上用利伐沙班來預防髖關節和膝關節置換術后患者DVT和PE的形成，也可用來預防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中和非中樞神經系統性栓塞，也常用于減少ACS復發[3]。迄今為止有關利伐沙班治療ACS的臨床研究比較少。

表3 利伐沙班組和低分子肝素組APA,MIS和PVB比較

冠狀動脈內皮炎癥反應也是ACS發生發展的一個重要病理生理機制。CRP是一種急性期反應蛋白。有研究表明CRP濃度的高低可反映冠狀動脈病變炎癥反應的強弱，可作為判斷ACS預后獨立的預測因子[4-5]。同時，血漿和心肌中炎癥因子ET-1和TNF-α含量與冠心病病情輕重呈正相關，也是ACS風險評估和診治的一個重要指標[6-7]。本研究發現，ACS患者CRP、ET-1和TNF-α活性水平比冠脈健康者更高。使用利伐沙班治療的患者，體內CRP、ET-1和TNF-α水平顯著低于低分子肝素治療組。說明利伐沙班能夠更為有效地抑制這些炎癥因子的活性。BUA是核蛋白與核酸中嘌呤分解代謝的最終產物，血漿中BUA水平升高可能直接造成血管損傷，血過氧化物和氧自由基生成增加，進而加重血管損害[8]。本文利伐沙班治療后BUA并未得到明顯的改善，其原因目前尚不清楚。此外，治療組中APA、MIS和PVB等臨床數據表明，利伐沙班能夠顯著降低ACS患者的心肌缺血發生，最終可能降低ACS患者的心血管事件。

利伐沙班改善上述炎癥相關因子的機制目前仍不明了。由于Xa因子位于接觸活化(內源性)和組織因子介導(外源性)途徑的交匯點，因此利伐沙班可通過抑制Xa因子從而抑制這兩種凝血途徑而發揮抑制血栓形成的作用。此外，利伐沙班對于絲氨酸蛋白酶Xa因子的選擇性，是對其它絲氨酸蛋白酶(如凝血酶、胰蛋白酶、纖維蛋白溶酶等)的105倍[9]。因此，利伐沙班能夠直接、可逆性抑制Xa因子活性，可能是其發揮作用的重要因素。

總之，本文結果表明，同常規治療相比，利伐沙班相比低分子肝素能夠更有效抑制CRP、ET-1和TNF-α等ACS風險因子的活性，從而有可能減少ACS患者心血管事件的發生。

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