黃連素聯合阿托伐他汀治療腦梗死患者的研究

張彥海，胡小菁，周 巖，劉養鳳，遲麗屹

(1.解放軍第四五一醫院a.干部病房，b.內分泌科，c.神經內科，陜西 西安710054;2.西安市第九醫院心臟內科，陜西 西安710054)

急性腦梗死可能影響到大腦重要的功能區域，具有較高的死亡率與致殘率。而嚴重顱內、外動脈粥樣硬化伴狹窄和斑塊不穩定、微栓子形成是導致腦梗死的主要病因［1］。此類型的腦梗死癥狀常常表現為小卒中，而癥狀波動或進展為嚴重腦梗死是腦梗死進展的極高危類型。已有研究證實黃連素在人體中具有保護腦缺血神經［2］、降糖［3］、抗血小板［4］和抗動脈粥樣硬化［5］等多種作用。本研究應用黃連素聯合阿托伐他汀治療頸動脈粥樣硬化性狹窄合并腦梗死患者，觀察黃連素聯合阿托伐他汀在改善動脈粥樣硬化防止腦梗死波動與進展中的作用，為臨床治療、推廣提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013 年5 ～9 月在我院神經內科就診的90 例腦梗死合并高脂血癥患者(其中男48 例，女42 例)，均符合全國第四屆腦血管病學術會議通過的腦梗死診斷標準及第九屆國際腦血液動力學會議制訂的腦動脈微栓子(microembolus，MES)識別標準。采用計算機隨機編碼方法將90 例患者分為3 組:常規治療組30 例，其中男16 例，女14 例，年齡(54.1±4.6)歲;阿托伐他汀組30 例，其中男17 例，女13 例，年齡(54.3±4.9)歲;聯合治療組30 例，其中男15 例，女15 例，年齡(55.6±5.2)歲。3 組患者的年齡、性別、MES 數目和頸動脈粥樣硬化性狹窄、血液炎癥因子間差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組患者進行常規治療，即強化血小板治療(拜阿司匹林片100 mg/d，氯吡格雷片75 mg/d)及血糖控制;阿托伐他汀組患者在常規治療的基礎上口服阿托伐他汀片40 mg/d;聯合治療組患者在常規治療基礎上口服阿托伐他汀片20 mg/d 和黃連素400 mg/d。所有患者均治療4 周。

1.3 觀察方法 ①在治療前分別抽取3 組患者的清晨空腹時肘靜脈血5 ml，用全自動生物化學分析儀檢測患者低密度脂蛋白(low density lipoproteincholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、甘油三酯(triglyceridecholesterol，TG)、膽固醇(total cholesterol，TC)以及超敏C 反應蛋白(high sensitive C reactive protein，hs-CRP)的含量，所有患者于開始治療后第4 周用同樣的方法復查上述指標。②MES 監測:采用德力凱公司EMS-9 經顱多普勒儀，用監護頭架固定雙顳，用兩個2 MHz 脈沖波監測探頭同步探測雙側大腦中動脈，探測深度為45 ～55 mm，選擇兩個頻譜清晰、距離相差4 mm 以上的位點，每位患者監測時間為60 min。采用第九屆國際腦血液動力學會議制訂的MES 識別標準。監測時間距發病時間1 周內。③頸動脈病變檢測:采用Philips IU22 型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率5 ～12 MHz。依次顯示頸總動脈(common carotid artery，CCA)、動脈分叉處(bifurcation，BIF)、頸內動脈起始處(internal carotid artery，ICA)，觀察有無斑塊、斑塊的大小、斑塊的形態及數量，測量管腔內中膜厚度(intima-media thickness，IMT)、管腔管徑。管腔狹窄率=(狹窄處近端正常血管管徑-最狹窄處血管管徑)/狹窄處近端正常血管管徑×100%。④采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測患者的血清白介素1(interleukin 1，IL-1)和白介素8(interleukin 8，IL-8)水平。ELISA 試劑盒購自杭州愛思進生物技術有限公司，根據試劑盒說明書嚴格按步驟進行操作，每個檢測結果重復3 次。

1.4 統計學方法 以SPSS 13.0 統計軟件和Excel軟件對研究數據進行分析。計量資料采用均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析和兩兩比較(LSD)。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3 組治療前后MES 數量比較 3 組患者治療前MES 數量差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后聯合治療組MES 數量顯著下降(P= 0.011)，與對照組和單獨使用阿托伐他汀組比較，差異有統計學意義(P= 0.023)，見表1。

表1 3 組患者治療前后MES 數量監測 (個/小時)

2.2 3 組患者頸動脈狹窄并動脈粥樣硬化數量的比較 3 組患者治療前IMT、頸動脈狹窄率和斑塊數量差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后聯合治療組IMT、頸動脈狹窄率和斑塊數量顯著下降(均P＜0.05)，與對照組和單獨使用阿托伐他汀組比較，差異有統計學意義(分別P= 0.025，P= 0.036，P= 0.038)，見表2。

表2 3 組患者治療前后頸動脈粥樣硬化監測

2.3 3 組患者血液生化指標的改善情況 治療前3組患者血液生化各項指標差異無統計學意義(P＞0.05)。治療4 周后，與治療前相比，患者LDL-C、TG、TC 和hs-CRP 顯著降低而HDL-C 升高(均P＜0.05)。與常規治療對照組相比，單獨使用阿托伐他汀可以顯著降低LDL-C、TG、TC 及hs-CRP 而升高HDL-C(P＜0.05);而聯合治療組與單獨使用阿托伐他汀組比較，患者血清中LDL-C、TG、TC 及hs-CRP 含量降低更明顯，并且HDL-C 也升高更明顯(P＜0.05)，見表3。

表3 3 組患者血液生化指標檢測

2.4 3 組患者血液炎癥因子水平的比較 3 組患者治療前IL-1 和IL-8 含量差異無統計學意義(P＞0.05)。治療4 周后，聯合治療組IL-1 和IL-8 含量顯著下降(P分別為0.017 和0.024)，與對照組和單獨使用阿托伐他汀組比較，差異有統計學意義(IL-1:P= 0.016，P= 0.026;IL-8:P= 0.025，P=0.034)，見圖1、圖2。

圖1 腦梗死患者血清中IL-1 表達水平 a:與治療前比較，P＜0.05;b:與對照組比較，P ＜0.05;c:與阿托伐他汀組比較，P＜0.05

圖2 腦梗死患者血清中IL-8 表達水平 a:與治療前比較，P＜0.05;b:與對照組比較，P ＜0.05;c:與阿托伐他汀組比較，P＜0.05

3 討論

臨床上已開發多種治療腦梗死的藥物［6］。黃連素是中藥黃連的主要成份，常用于感染性腹瀉的治療，目前發現其具有調節血脂、減少動脈粥樣硬化形成的作用［7，8］。本研究探討了黃連素聯合阿托伐他汀在治療頸動脈粥樣硬化并狹窄腦梗死患者中的作用，為黃連素在臨床上的推廣使用提供依據。

動脈粥樣硬化是誘導急性腦血管事件發生的危險因素。徐麗君等研究了急性腦梗死患者微栓子與頸動脈硬化的關系，發現微栓子陽性率與頸動脈不穩定斑塊具有明顯相關性，提示出微栓子能夠反映腦梗死患者頸動脈斑塊的穩定性［9］。動脈粥樣硬化斑塊破裂、脫落和栓子阻塞遠端血管是腦梗死和缺血性腦卒中的主要發病機制。Powers 等證明頸動脈內膜動脈硬化斑塊脫落是頸動脈狹窄患者腦梗死的主要原因［10］。本研究中黃連素聯合阿托伐他汀治療比單獨使用阿托伐他汀更顯著降低患者微栓子的數量，說明了黃連素聯合阿托伐他汀治療具有穩定頸動脈粥樣硬化斑塊并防止腦梗死復發的作用，且效果比單獨使用阿托伐他汀更理想。另外，黃連素聯合阿托伐他汀治療能夠顯著降低頸動脈粥樣硬化的指標IMT［11］，同時減少頸動脈粥樣硬化斑塊數量并降低頸動脈狹窄率，其治療效果要比單獨使用阿托伐他汀更為顯著，說明黃連素聯合阿托伐他汀治療可以有效逆轉頸動脈粥樣硬化狀況。

血脂水平異常是導致發生動脈粥樣硬化的重要因素。楊京港等研究證明脂代謝紊亂導致患者體內多個與動脈粥樣硬化發生相關的補體因子包括補體C3、C4 和P 因子等表達異常［12］。Toshima 等證明氧化的LDL-C 在動脈粥樣硬化形成中具有重要作用［13］。研究發現黃連素能明顯增強肝臟超氧化物歧化酶的活性，降低肝臟過氧化脂質水平及血清甘油三酯、總膽同醇的含量，阻止類脂類的吸收和游離脂肪酸通過黏膜上皮細胞的再脂化作用，促進脂類的分解代謝［14］。降低患者血脂水平并提高高密度脂蛋白是目前治療動脈粥樣硬化和腦梗死的主要途徑［15］，本研究證明黃連素聯合阿托伐他汀治療明顯降低患者血清中低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白，并降低血液中膽固醇和甘油三酯的含量，同時也使超敏C 反應蛋白含量降低。

IL-1 主要由巨噬細胞、內皮細胞等分泌產生，可以促進白細胞和血小板在受損的內皮組織上黏附，是一種敏感和特異的急性期炎性指標［16］。IL-8 是一種可由IL-1 誘導產生的重要炎癥因子，在免疫應答和炎癥反應中發揮重要作用，具有促進中性粒細胞分化和聚集，加重炎癥反應等功能［17］。本研究結果表明黃連素聯合阿托伐他汀治療能有效地降低患者血清中炎性因子IL-1 和IL-8 的含量，說明黃連素聯合阿托伐他汀可以減少患者體內發生炎癥反應。

綜合上述，本研究結果表明，黃連素聯合阿托伐他汀治療具有穩定和逆轉腦梗死患者頸動脈粥樣硬化，同時降低患者體內血脂水平以及炎癥反應的作用，并且其治療效果比單獨使用阿托伐他汀治療更為理想。鑒于黃連素具有價格低、毒副作用小等特點，推廣黃連素在臨床上的使用具有重要意義，然而對于其具體作用機制還需進一步研究說明。

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