腫瘤壞死因子-α抑制劑治療銀屑病的研究進展

江 燦，陳 金

JIANG Can，CHEN Jin

(1.瀘州醫學院臨床醫學系，四川 瀘州646000;2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院皮膚病性病研究所，四川 成都610031)

銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚病，發病率較高，易于復發，病程較長，尤以侵犯青壯年為多，對患者的身體健康和精神影響甚大［1］。傳統的治療方法，特別是針對中至重度銀屑病患者，有較多的不良反應。近年來，隨著銀屑病免疫病理機制的深入及基因工程技術的發展，越來越多的生物制劑為銀屑病患者帶來了希望。本文就其中使用較多的腫瘤壞死因 子-α 抑 制 劑(tumor necrosis factor-αinhibition，TNF-α I)治療銀屑病的研究進展綜述如下。

1 銀屑病的免疫病理機制

銀屑病的發病機制尚不清楚，目前認為它是多基因遺傳背景下的自身免疫紊亂性疾?。?］。其發病與T 淋巴細胞，主要是CD4+Th1 淋巴細胞介導的免疫有關，致病過程包括初始T 淋巴細胞活化為記憶—效應T 淋巴細胞，記憶—效應T 淋巴細胞進入循環移行至皮膚，聚集于病變部位，分泌多種細胞因子發揮多種生物學功能而致病。

2 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)在銀屑病發病機制中的作用

TNF-α 是一種具有廣泛生物學活性的細胞因子，在擁有TNF-α、TNF-β、TNF-γ 的TNF 家族總活性中TNF-α 的活性占70% ～95%［3］，在異常情況下，特別是其水平升高時會導致免疫病理反應，如類風濕性關節炎、骨關節炎、銀屑病、炎性腸炎、克朗病等。新近研究發現，銀屑病患者皮損、血清、關節腔滑膜或細胞培養上清液中TNF-α 的水平較正常對照組明顯升高，經治療后會有不同程度的下降，且銀屑病患者病情嚴重程度與TNF-α 的水平呈正相關，提示TNF-α 在銀屑病發病機制中有重要作用［4］。

TNF-α 主要由巨噬細胞分泌，其他類型的細胞如淋巴細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞等在一定條件下也可產生和釋放TNF-α［5］，當銀屑病免疫病理機制的開關被打開后，T 淋巴細胞中Th1、Th2 細胞均可產生TNF-α［6］，使其發揮致病的生物學效應。已經知道TNF-α 具有殺傷或抑制腫瘤細胞、抗感染的作用，其還能參與炎癥反應、促進細胞增殖和分化，而后兩者在銀屑病的發病中起重要作用。

2.1 參與炎癥反應 TNF-α 可激活單核巨噬細胞，使其產生和釋放大量的白細胞介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8、PGE2 等炎性介質，加重炎癥反應［7］。同時，TNF-α 可損傷血管內皮細胞，使血管通透性增加［7］，刺激血管內皮細胞產生IL-1、IL-8、內皮素(ET)、血小板激活因子(PAF)等介質，而ET 是目前發現的最強的內皮源性縮血管多肽，在炎癥中引起各器官血管收縮，血流量下降，并且導致器官病理改變［8］。另外，TNF-α 可促進血管內皮細胞粘附白細胞，對于控制炎癥部位細胞的數量、決定炎癥的發生與發展起重要作用［9］。

2.2 促進細胞增殖和分化 TNF-α 可促進T 細胞NHCⅠ類抗原表達，增強TL-2 依賴的胸腺細胞、T淋巴細胞的增殖能力，促進TL-2、CSF 和IFN-γ 等細胞因子產生，增強有絲分裂原或外來抗原刺激B 淋巴細胞的增殖和Ig 分泌，從而產生相應的病理改變［10］，形成銀屑病角質形成細胞過度增生和異常分化的病理特征。TNF-α 對銀屑病皮損的形成和維持具有重要作用，對其的調控可被認為是強有效的阻斷銀屑病病理發展進程的策略之一。

3 TNF-αI

近年來基于銀屑病免疫發病機制中的某些關鍵步驟，研制和開發了不少靶位特異性的生物制劑。就生物類型而言，主要有單克隆抗體、融合蛋白、重組人源細胞因子或生長因子。就病因而言，主要有TNF-α I 如依那西普(Etanercept)、英夫利昔單抗(Infliximab)和阿達木單抗(Adalimumab);抑制T 細胞活化或減少T 細胞遷移的依法珠單抗(Efalizumab);促使T 細胞凋亡的阿法西普(Alefaeept);B 細胞抑制劑如利妥昔單抗(Rituximab);抗IL-12 和IL-23 的優特克單抗(Ustekinumab)。其中阿法西普、依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗和優特克單抗是經美國食品與藥物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準應用的五種生物制劑，而依那西普、英夫利昔和阿達木均是TNF-α I，在中至重度銀屑病的治療上使用得越來越多。

3.1 依那西普 依那西普是全人源性的可溶性TNF-α 受體融合蛋白，由人類的TNF-α 受體P57 的細胞外部分與IgG1 的Fc 段連接產生，對TNF-α 具有高親和力，能結合血清中TNF-α，阻斷其與細胞表面的TNF-α 受體結合，抑制由TNF-α 受體介導的異常免疫反應及炎癥過程。有資料顯示依那西普對Th17 細胞有抑制作用，而Th17 細胞在銀屑病免疫機制中起關鍵性的作用［11］。該藥于2004 年獲得美國FDA 批準，推薦用法為:50 mg 皮下注射，每周2次，3 個月后給予維持劑量每周1 次50 mg。有臨床研究表明，依那西普25 mg 皮下注射，每周2 次起效更快，50 mg 每周1 次相對患者更便捷，能提高依從性［12］。

依那西普上市較早，各國多個臨床研究表明其治療中至重度銀屑病療效肯定［13～15］，且有助于緩解患者的抑郁情緒和虛弱感［14］。依那西普對于關節病型銀屑病有突出療效，有臨床研究銀屑病的關節炎患者265 例取得了明顯療效［16］。依那西普的不良反應主要是局部注射反應、感染、腫瘤、脫髓鞘性疾病、血細胞減少與再生障礙性貧血、狼瘡樣藥物反應、血管炎、充血性心力衰竭、頭痛、腹瀉等。TNF-α I 抑制了TNF-α 抗腫瘤的作用，其所致的惡性腫瘤主要是淋巴瘤，其中81%為非霍其金淋巴瘤，實體腫瘤很少見［17］，但總體而言嚴重不良事件的發生率在各個臨床試驗研究中與安慰劑組比較差異無統計學意義。

3.2 英夫利昔單抗 英夫利昔單抗是一種抗TNFα 的鼠-人嵌合單克隆抗體，由鼠IgG 的Fab 段與人類IgG 的Fc 段部分嵌合組成，能與可溶性及細胞膜表面的TNF-α 結合，阻斷TNF-α 與細胞表面的TNF受體P55 和P57 蛋白結合，使TNF-α 喪失生物活性。美國FDA 在2006 年批準該藥用于治療銀屑病。推薦劑量為:5 mg/kg，靜脈滴注，給藥時間為0、2、6 周，以后每8 周一次。

北美和加拿大的一項隨機臨床試驗(n=835)中［18］，患者按標準療程(第0、2、6 周)隨機分配，分別給予3.5 mg/kg 該藥或安慰劑，14 周后在各給藥劑量組內重新隨機分配，分別給予間歇治療和連續治療。50 周后相對于間歇給藥，英夫利昔單抗連續治療在銀屑病面積嚴重程度指數PASI(Psoriasis Area Severity Index，PASI)積分得到了更明顯的改善。Antoniou 等［19］用英夫利昔單抗治療62 例重癥銀屑病患者，其中30 例關節病型銀屑病，18 例曾住院治療，57 例曾應用系統治療，22 例經其他生物制劑治療療效弱或無效。用藥6 周時達到PASI70 的患者占70.0%，14 周占84.4%。接受生物療法后，當PASI 至少減少到75%時，患者的生活質量會有重大改進。英夫利昔單抗治療中重度銀屑病起效快，其藥物不良反應與依那西普類似，最輕的為局部注射反應，嚴重不良反應在多個研究中均報道過的包括惡性腫瘤、嚴重感染、嚴重輸液反應和狼瘡樣綜合征，但嚴重不良反應的發生率與安慰劑組比較無統計學意義，具有較好的療效和耐受性。

3.3 阿達木單抗 阿達木單抗是一種抗TNF-α 的全人源性IgG1 單克隆抗體，可與游離的TNF-α 以及膜結合型TNF-α 特異性高效結合，并阻斷TNF-α與細胞表面TNF 受體P55 和P75 的相互作用。阿達木單抗于2003 年1 月首次在美國上市，隨后相繼在德國、英國和愛爾蘭獲準上市，2008 年獲得美國FDA 批準。推薦劑量為:起始劑量80 mg，皮下注射，第2 周40 mg，以后每兩周40 mg。

Menter 等［20］對1212 例中至重度銀屑病患者進行了長達52 周的阿達木單抗隨機對照Ⅲ期試驗，結果顯示約1/2 患者PASI 評分較治療前降低90%以上，約1/4 患者達到皮疹完全消退。其不良反應除局部注射反應外，經常報告的有(按降序排列):鼻咽炎、上呼吸道感染、頭痛、惡性、支氣管炎、腹瀉、咳嗽、血壓升高、鼻竇炎、流感、尿路感染、背痛和皮疹。嚴重的不良反應有嚴重感染、活動性結核、充血性心力衰竭、心肌梗死、脫髓鞘性疾病、全血細胞減少。在接受治療的患者中出現了更多的腫瘤病例，包括淋巴瘤和非黑素瘤皮膚癌。目前，阿達木單抗的銀屑病隨機、雙盲、多中心Ⅲ期試驗仍在國內外進行中，以檢驗其療效及安全性。

3.4 不良反應和禁忌證 上述3 種TNF-α I 在臨床運用中的不良反應主要包括靶位相關和制劑相關良兩種。靶位相關的不良反應主要是感染、腫瘤、心力衰竭、脫髓鞘性病和系統性紅斑狼瘡(SLE)。其中心力衰竭、脫髓鞘性病和SLE 大部分可以鑒別和治療，而嚴重感染和腫瘤在報道中通常與其他免疫抑制劑聯用有關，目前只能在用藥前進行篩查、密切監視和隨訪可以防止和減少感染及腫瘤的發生。許多充血性心力衰竭患者體內TNF-α 水平增高，且與疾病活動性有關，但在臨床上應用TNF-α I 治療充血性心力衰竭無任何益處，反而增加危險性，高劑量英夫利昔單抗(10 mg/kg)就可能增加心力衰竭惡化的危險［21］。脫髓鞘性病和TNF-α I 的關系還不清楚。有患者在應用TNF-α I 治療時出現SLE 癥狀，而停藥后癥狀可以消退［22］。制劑相關的不良反應最常見的為局部注射反應，但也最容易得到控制。

伴有活動性腫瘤、活動性肺結核、嚴重感染和敗血癥的患者禁用TNF-α I。伴有輕度充血性心力衰竭、慢性感染和攜帶HIV 的患者盡量避免使用TNFα I。和其他免疫抑制劑如甲氨蝶呤、環孢素A 等同時應用時要特別注意對肝腎的損害。應當注意的是，曾觀察到結核的播散、心力衰竭的加重和應用英夫利昔單抗有關，神經髓鞘損傷、SLE 可能和應用依那西普有關，淋巴系統的某些惡性腫瘤可能和阿達木單抗有關。有研究指出這些因素可能是由于生物制劑的免疫原性導致特定的抗藥物抗體(ADAs)的發展，ADAs 可以導致藥物的反應不佳，影響藥物的安全性。把ADAs 作為一項常規的檢測，對于藥物管理和生物制劑的選擇將會有益［23］。

3.5 聯合用藥 生物制劑與傳統藥物聯合治療銀屑病的資料尚少。Cather 等用依那西普聯合甲氨蝶呤(MTX)、羥基脲、中波紫外線(UVB)、環孢素(CyA)、卡泊三醇治療銀屑病，全部患者均有進步［24］，但樣本量太小，無法進行統計學比較。近年國內有依那西普聯合阿維A 獲得了比依那西普單獨治療銀屑病更明顯的療效優勢［25］。一般為降低發生嚴重不良反應的風險，臨床上多單獨使用生物制劑，故聯合用藥方面還有待長期研究。

3.6 效益比較 幾種TNF-α I 治療銀屑病療效肯定，但有部分患者在經治療后仍會出現某些活動性疾病或者復發［23］，針對同一類生物制劑，其間的比較效益應該成為我們要重視的問題［26］。除了不良反應、禁忌證、經濟成本等因素外，目前沒有更多的指標來指導患者選擇相對正確的TNF-α I，而只能依靠經驗性的選擇。有研究發現英夫利昔單抗和阿達木單抗比依那西普起效更快，有效率高，應用前景更樂觀［27］。阿達木單抗和英夫利昔單抗相比，前者免疫源性低，刺激機體產生中和性抗體的能力相對較弱。

4 結語和展望

對于中至重度銀屑病患者，或在傳統治療方法無效及不能耐受、對其他治療藥物有禁忌證的銀屑病患者，生物制劑為其治療開啟了一扇大門。TNFα I 作為中堅力量，多年來的臨床數據支持其治療銀屑病的療效和安全性，但在單獨使用或聯合用藥的長期療效、降低TNF-α I 的免疫原性、不同TNF-α I 之間的比較效益以及針對新作用靶點TNF-α I 的產生等方面，我們期待有更多的探索和研究。

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