培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑治療肺腺癌70 例的近期療效及安全性評價

張 明，蘭海濤，陳 琳

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腫瘤科，四川 成都610072)

肺癌的發(fā)病率和死亡率近年均迅速上升，其死亡率己占癌癥首位，確診時65% ～70%的患者屬于IIIb/IV 期患者。晚期腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案是以鉑類為主的聯(lián)合方案，有效率僅30%左右，中位生存期約10 個月，對復(fù)發(fā)或初治無效患者的治療效果不佳。培美曲塞(pemetrexed，PEM)是抗代謝類抗癌藥，作用于與葉酸合成有關(guān)的多種酶，被稱為“多靶點抗葉酸制劑”［1，2］。已有多項臨床研究顯示肺腺癌患者接受PEM 治療獲益顯著。2009 年8 月至2013 年4 月我們觀察了PEM 聯(lián)合奈達(dá)鉑治療局部進(jìn)展期肺腺癌的臨床療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009 年8 月至2013 年4 月我院收治的經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實的肺腺癌患者70例，其中男41 例，女29 例;年齡28 ～72 歲;ECOG(患者活動狀態(tài))評分≤2 分;ⅢB 期23 例，Ⅳ期47例。分別應(yīng)用PEM+奈達(dá)鉑(治療組)和紫杉醇脂質(zhì)體+奈達(dá)鉑治療(對照組)，每組35 例。兩組基本情況均衡，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者基本情況

1.2 治療方法 治療組第一天給予PEM 500 mg/m2加入生理鹽水100 ml 中靜脈滴注10 ～30 min。治療前一天、當(dāng)天和治療后一天口服地塞米松4 mg bid，以減少皮疹出現(xiàn);治療前一周開始口服葉酸0.4 mg/d，服至末次化療結(jié)束后21 天;首次治療開始前一周肌肉注射維生素B121000 μg，治療期間每3 個周期重復(fù)一次。奈達(dá)鉑(魯貝)90 mg/m2以100 mg/ml 溶于300 ml 以上生理鹽水溶解成注射液，60分鐘以上靜脈滴注完，給藥后接著進(jìn)行1000 ml 以上靜脈輸液，每21 天重復(fù)。對照組第一天給予紫杉醇脂質(zhì)體(力樸素)150 mg/m2，使用前先向瓶內(nèi)加入10 ml 5%葡萄糖溶液，置振蕩器上振搖5 分鐘，待完全溶解后，注入250 ～500 ml 的5%葡萄糖溶液中滴注3 小時。為預(yù)防紫杉醇脂質(zhì)體可能發(fā)生的過敏反應(yīng)，在使用本品前30 分鐘，靜脈注射地塞米松5 ～10 mg;肌肉注射苯海拉明50 mg;靜脈注射西米替丁300 mg;奈達(dá)鉑用法同治療組，每21 天重復(fù)。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組完成2 個周期化療后參考實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)［RECIST1.1］評價療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。CR+PR 計算總有效率(RR)。按照美國國立癌癥研究所常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute Common Terminology Criteria，NCICITCAE，2.0)評價藥物毒性(分0 ～Ⅳ級)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量數(shù)據(jù)比較用t檢驗，計數(shù)數(shù)據(jù)比較用χ2檢驗，以α=0.05 為檢驗水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 治療組RR 為60.00%，顯著高于對照組(34.29%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2= 4.644，P= 0.031);Ⅲ～Ⅳ級藥物相關(guān)性血液學(xué)毒性也顯著低于對照組(均P＜0.05)。

表2 兩組近期療效比較 (n)

2.2 毒性反應(yīng) 主要毒性反應(yīng)Ⅲ～Ⅳ級血液學(xué)毒性和非血液毒性脫發(fā)、肌肉關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生率，治療組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。其余非血液學(xué)毒性主要表現(xiàn)為惡心、納差和疲乏，無明顯腎毒性和心臟毒性，兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 (n)

3 討論

大部分非小細(xì)胞肺癌患者初診時已經(jīng)屬于晚期，失去了手術(shù)治療機(jī)會，治療上以全身化療為主。但是臨床上常規(guī)化療效果差，毒副作用大。PEM 是多靶點抗葉酸藥物，它作用于葉酸依賴性代謝途徑中的多個酶，其中包括胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷甲酰基轉(zhuǎn)移酶等，均是重要的葉酸依賴性輔酶，這些酶影響嘌呤和胸腺嘧啶核苷合成的整個過程。PEM 通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，影響腫瘤細(xì)胞的DNA 和RNA 的合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長［3］。Hanna 等報道的培美曲塞和多西他賽(多西紫杉醇)Ⅲ期臨床對比研究鞏固了培美曲塞在非小細(xì)胞肺癌二線治療中的地位。PEM 的兩項著名Ⅲ期臨床試驗—JMDB、JMEI 提示:培美曲塞一線聯(lián)合順鉑療效與吉西他濱聯(lián)合順鉑相似，二線單藥與多西他賽療效相當(dāng)。亞組分析:不同組織類型NSCLC 化療反應(yīng)不同。多項研究已經(jīng)顯示PEM 聯(lián)合鉑類的Ⅲ～Ⅳ級藥物相關(guān)性血液學(xué)毒性較低［4～6］。說明PEM 的藥物安全性和耐受性明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的化療藥。2004 年8 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)其用于非小細(xì)胞肺癌的二線治療。2008年9 月培美曲塞被批準(zhǔn)作為晚期非小細(xì)胞肺癌的一線化療，但不建議用于鱗癌［7，8］。

本研究結(jié)果顯示PEM 聯(lián)合奈達(dá)鉑治療肺腺癌顯示出了更好的療效，與國外相關(guān)文獻(xiàn)報道一致［9，10］;安全性方面顯示出了明顯的優(yōu)勢:Ⅲ～Ⅳ級血液學(xué)毒性和非血液毒性中脫發(fā)、肌肉關(guān)節(jié)疼痛發(fā)生率顯著低于紫杉醇脂質(zhì)體+奈達(dá)鉑治療，具有很好的耐受性。已有研究表明，腫瘤內(nèi)TS 的高低能夠預(yù)測TS 相關(guān)治療的療效;肺鱗狀細(xì)胞癌高表達(dá)TS，腺癌等非鱗癌低表達(dá)TS［11］，醫(yī)學(xué)家推測PEM活性與不同組織亞型肺癌的TS 的表達(dá)負(fù)相關(guān)。隨著基礎(chǔ)和臨床研究的更加深入，進(jìn)一步揭示葉酸依賴性代謝酶、受體和基因變異等各個環(huán)節(jié)之間的相互聯(lián)系，可以篩選出PEM 治療的有效目標(biāo)人群，得到更多令人鼓舞的結(jié)果，使腫瘤患者從中獲益。

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