胰腺實性-假乳頭瘤臨床病理學觀察分析

黎 莉，唐白杰，王曉卿，徐 妍，徐 鋼，董丹丹，李 科

(1.四川省德昌縣中醫院病理科，四川 德昌615500;2.遵義醫學院，貴州 遵義563000;3.四川省醫學科學院·四川省人民醫院病理科，四川 成都610072)

胰腺實性-假乳頭瘤(solid-pseudopapillary neoplasm of the pancreas，SPN)是發生在胰腺的一種少見的低度惡性腫瘤，大約占胰腺腫瘤的0.1% ～2%，占胰腺所有外分泌腫瘤的0.9% ～2.7%［1］。SPT 多見于年輕女性，臨床癥狀及影像學檢查均無特征性表現，病理形態學上雖然具有其特征性的表現，但與胰腺神經內分泌腫瘤、漿液性腫瘤、腺泡細胞癌、胰母細胞瘤等在形態學上有時也會產生混淆。本文對10 例SPN 進行回顧性分析和總結，旨在探討SPN 的臨床病理特征及免疫表型特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 四川省醫學科學院·四川省人民醫院病理科2008 年9 月至2013 年2 月經手術切除，明確診斷為SPN 的10 例患者的臨床病理資料，并進行隨訪觀察。10 例手術切除標本均經10%中性緩沖福爾馬林固定，常規脫水，石蠟包埋，4 μm 切片，HE 染色，光鏡觀察。免疫組織化學采用En Vision 二步法，一抗Vimentin、β-catenin、CD10、CgA、α1-抗糜蛋白酶、α1 抗胰蛋白酶、Lysozyme、CD68、CD56、pan-CK、Syn、NSE、CEA、AFP、PR、ER 及Ki-67均購自北京中杉生物技術有限公司，En Vision 試劑盒購自基因科技有限公司。常規設立對照。

1.2 方法 對10 例SPN 患者的臨床表現、病理形態學、免疫表型特征及預后進行分析，并結合文獻進行總結。

2 結果

2.1 一般情況 10 例患者中女9 例，男1 例;發病年齡15 ～55 歲，中位年齡24 歲(平均27.1 歲)。腫瘤發生于胰頭2 例、胰體尾部4 例、胰尾4 例。其中2 例表現為無外傷的左上腹部疼痛，3 例為腹部捫及無痛性腫塊，4 例為體檢時CT 發現胰腺占位而就診，1 例為無明顯原因的眼瞼黃疸并腹部捫及腫塊，黃疸考慮為胰頭腫塊壓迫膽總管引起，術后黃疸消退。10 例患者臨床資料見表1。

表1 10 例SPN 患者臨床資料

2.2 巨檢 10 例病例腫塊圓形或卵圓形，腫瘤最大徑為2 ～22 cm，平均7.4 cm，有包膜，與周圍胰腺組織分界尚清;切面呈分葉狀，均可見實性區和囊性區不同比例混合，其中7 例囊實性相間，2 例以囊性為主，1 例以實性為主，囊性區內有明顯的出血和壞死，實性區呈淡黃色或黃白相間，質軟。

2.3 鏡下觀察 腫瘤細胞形態一致，中等大小，黏附性差，胞質嗜酸性或透明;細胞輕度異型性，胞核呈圓形或卵圓形，有核溝，部分細胞核核仁不明顯，核分裂象罕見。生長方式有獨特的組織學改變，可分為實性、假乳頭區及假囊狀結構不同比例存在。實性區腫瘤細胞密集成片，或成巢狀，其間可見小血管;假乳頭區腫瘤細胞以纖維血管為軸心，圍繞1 層或多層瘤細胞，疏松排列，似“菊行團”結構，且可見到血湖(圖1)。其中1 例可見腫瘤膽固醇結晶，1例可見透明變性的結締組織內灶性鈣化。10 例病例均未見神經、血管及周圍胰腺組織的浸潤。

2.4 免疫組織化學染色 腫瘤細胞Vimentin、βcatenin、CgA、CD10、α1-抗糜蛋白酶、α1 抗胰蛋白酶均為陽性表達。其中5 例pan-CK 為陽性表達，陽性率為50%，3 例患者Syn 為陽性，陽性率為33.3%，6例患者PR 為陽性，陽性率為66.7%，Lysozyme、EMA、CEA、AFP、CD56、CD68、和ER 均為陰性。Ki-67 均為低表達，陽性率1% ～5%(圖2)。

圖1 鏡下觀察SPN(HE×10) a:腫瘤細胞異型性小，呈假乳頭狀結構;b:腫瘤細胞呈實片狀結構;c:腫瘤中出現血湖

圖2 SPN 的免疫組織化學染色(En Vision×10) a:Vim 在腫瘤細胞陽性表達;b:β-Catenin.20 在腫瘤細胞陽性表達;c:CD10 在腫瘤細胞陽性表達;d:CgA 在腫瘤細胞陽性表達;e:Ki-67 在腫瘤細胞低表達

2.5 治療與轉歸 10 例患者均行胰腺腫塊完整手術切除，術后未進行放療或化療。隨訪6 個月至4年不等，截至2013 年5 月，10 例患者均存活，無1例復發或轉移。

3 討論

SPN 是一種少見的低度惡性胰腺腫瘤，約占胰腺所有外分泌腫瘤的0.9% ～2.7%，囊性腫瘤的5%［1］。Frantz［2］首先報道了4 例SPN，所以也被稱為Frantz 瘤。后來又有胰腺實性-假乳頭腫瘤(Solid-pseudopapillary tumour)、實性-囊性腫瘤、實性及乳頭狀上皮性腫瘤等稱謂，現都已不再使用，統一命名為胰腺實性-假乳頭腫瘤。

目前，對SPN 的組織來源尚不清楚，其發病無明顯的種族傾向，雖有極少數文獻報道該腫瘤發生在家族性息肉病的基礎上，但到目前為止尚無證據表明與已知的臨床及遺傳綜合癥有明確的聯系［1］。一些學者推測SPN 起源于神經內分泌系統，但神經內分泌標記表達不一;電鏡下可見大小不一的酶原顆粒，但未能找到具有診斷意義的神經內分泌顆粒;而有些學者認為SPN 的來源非胰腺組織，可能來自胚胎發生過程中與胰腺原基相連的一些生殖細胞，從而說明SPN 好發于女性［1，3～5］。其病因不詳，雖然該腫瘤有明顯的性別和年齡分布特征，但目前還沒有報道其發生與雌孕激素異常分泌有明確關系，僅有個別女性病例有長期服用口服避孕藥史的報道［6］。

SPN 的發病在性別和年齡上有明顯的差異性，一般好發青少年女性或年輕女性，罕見于男性［7］。本組10 例患者中9 例為女性，只有1 例男性，中位年齡27.1 歲，與文獻報道的一致。SPN 可發生于胰腺的任何部位，也有極少數發生在腸系膜、腹膜后等胰腺外組織的報道［1，4］。本組10 例病變均發生在胰腺，7 例在胰體尾部，2 例位于胰頭。該疾病因缺乏特異的臨床表現及影像學特點，診斷較為困難，一般多在體檢時CT 發現胰腺占位或是偶然發現無痛性腹部包塊而就診，少數患者首發癥狀表現為不同程度的腹痛或惡心、嘔吐甚至出現眼瞼黃疸，極少數病例為腹腔內積血或瘤體包膜破裂繼發感染而被發現。SPN 瘤體生長多為膨脹性，且病情發展較慢。當瘤體逐漸增大到一定程度時，會突破包膜侵及周圍胰腺組織。僅有很少的病例報道稱可通過血管轉移到其他器官，如肝臟等。10 例患者中2 例表現為無外傷的左上腹部疼痛，2 例為腹部出現無痛性包塊，1 例為無明顯原因的眼瞼黃疸并腹部捫及腫塊，4 例為健康體檢時CT 發現胰腺占位。

SPN 大多數病例有完整的或部分包膜，包膜局部可出現鈣化，同時腫瘤細胞也可以侵及包膜。SPN 和胰腺其它囊性或者實性腫瘤區別較大，不僅有實性的組織學改變，還有假乳頭的特點，大體觀察有明顯的過渡區域。SPN 的特征性表現為大小均一的腫瘤細胞圍繞纖維血管壁呈復層排列，類似血管瘤樣改變，同時還觀察到出血和壞死的腫瘤囊性區［1，2，5，8］。本組10 例病例實性區為腫瘤細胞呈巢排列，期間可見薄壁的小血管;假乳頭區為腫瘤細胞以纖維血管為軸心疏松分布，似“菊行團”樣結構，可見到血湖。一般觀察到血管、神經、周圍胰腺組織浸潤或出現明顯的核異型性、核分裂象增多時需考慮腫瘤出現惡變。本組10 例病例均未見神經、血管及周圍胰腺組織等浸潤現象。

SPN 免疫組織化學表達呈多樣性，但與女性激素無關［1，5］，且未見腫瘤特異性標記，通常陽性標記有:vimentin、β-Catenin、CD10、α-1-抗糜蛋白酶、α-1抗胰蛋白酶、NSE、孕激素、CD56、galectin3、CyclinD1等。還可表達Syn、CEA、CA19-9 及CK 等，不表達CgA、外分泌酶、胰腺激素、ER、AFP 等。這種獨特的免疫表型特點，可以作為SPN 區別胰腺其它腫瘤的參考依據。鑒于免疫表型的多樣性，2008 年WHO 分類中推薦將β-Catenin、CD10、Vimentin 及CgA 等抗體作為一組核心抗體來確立診斷［1］。從本組免疫表型也看出，10 例病例恒定表達β-Catenin、CD10、Vimentin，這3 項標記可以作為診斷SPN的首選抗體，而其他抗體表達情況不一，可作為鑒別診斷的參考選用。

在分子病理學方面，SPN 具有編碼β-Catenin 蛋白的CTNNB1 基因3 號外顯子的體細胞突變，這種突變導致β-Catenin 蛋白逃脫胞漿內磷酸化使其不被降解，進而與T 細胞綁定因子(Tcf)/淋巴增強綁定因子(Lef)相結合。β-Catenin-Tcf/Lef 復合體進一步異常轉運至細胞核，使其在免疫組化上β-Catenin 表現為細胞核陽性表達。在細胞核中β-Catenin-Tcf/Lef 復合體進一步激活多個癌基因如MYC及CyclinD1 的轉錄，這使得Wnt/β-Catenin 信號傳導通路被激活。在其他腫瘤這種激活往往導致增殖，但在SPN 可能被未知原因的p21 和p27 的表達所阻斷，使其增值活性較低［1］。

在病理組織學上，SPN 需要和胰腺多種腫瘤進行鑒別。①胰腺高分化非功能性的神經內分泌腫瘤(胰島細胞瘤):組織學上SPN 的實性區與內分泌腫瘤相似，但是后者缺乏廣泛出血、退變和假乳頭結構特點，免疫組化Syn、CgA 陽性，Vimentin 陰性，β-Catenin 呈膜陽性可進行鑒別。②胰腺腺泡細胞癌:多見于老年男性，瘤細胞排列成腺泡狀、小梁狀，但無假乳頭狀，核分裂多見，核異型性明顯。AE1/AE3 和CAM5.2 陽性，Vimentin 陰性。③胰母細胞瘤:常見于兒童，腺泡狀結構，瘤細胞常為大小一致的上皮細胞，混有分化良好的腺泡細胞，有特征性的“鱗狀細胞巢小體”，而無特征性的假乳頭結構。④胰腺漿液性腫瘤:此瘤中老年人多見，可囊性變，囊內充滿透明液體，囊內被覆扁平或立方上皮，也可形成乳頭狀結構，瘤細胞小圓形，核仁不明顯，胞質透亮，免疫組化EMA 和低分子Keratim 陽性［1］。

SPN 是一種具有潛在低度惡性的胰腺腫瘤，2000 年版WHO 消化系統腫瘤病理學和遺傳學分類中將胰腺的實性-假乳頭狀瘤定義為良性腫瘤，而生物學編碼(ICD-O 編碼)又分為交界性的實性假乳頭狀瘤(8452/1)和惡性的實性假乳頭狀癌(8452/3)，其定義和編碼不一致［6］。2008 年版［1］消化系統腫瘤WHO 分類中明確將該腫瘤定義為低度惡性腫瘤，刪除了交界性的ICD-O 編碼(8452/1)，只保留了惡性腫瘤的編碼(8452/3)，說明其生物學行為是明確的低度惡性。

SPN 對放療和化療均不敏感，手術切除是SPN唯一有效的治療方法［1，4，9］。腫瘤完整切除后85%～95%患者可治愈長期存活，預后較好［1］;少數患者可局部擴散、復發或轉移，但在初期診斷并手術切除后仍可較長時間的無瘤生存，僅有少數含有未分化成分的SPN 患者死于轉移性腫瘤。本組10 例患者均行腫塊完整手術切除，術后隨訪6 個月至4 年，無1 例復發。

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