氧化應(yīng)激與心力衰竭

海春霞

【摘 要】心力衰竭病理生理機制復(fù)雜，主要表現(xiàn)為心臟結(jié)構(gòu)破壞和泵血功能障礙，嚴(yán)重影響人類的健康。氧化應(yīng)激是機體活性氧產(chǎn)生過多，抗氧化能力降低，從而導(dǎo)致氧化損傷的過程。氧化應(yīng)激在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，它可誘導(dǎo)心肌重構(gòu)、心肌細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)破壞、心泵功能障礙。活性氧可以損傷線粒體DNA，導(dǎo)致線粒體功能下降，進而引起細(xì)胞能量代謝異常和損傷；活性氧還能通過激活各種信號通路和轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)心肌肥大、間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)和心肌細(xì)胞凋亡等，最終導(dǎo)致心肌病理性重構(gòu)和心力衰竭。對心力衰竭中氧化應(yīng)激作用機制的深入研究將有助于開發(fā)新的有效治療手段。

【關(guān)鍵詞】氧化應(yīng)激；心力衰竭；活性氧；心肌重構(gòu)；細(xì)胞凋亡

心力衰竭（heart failure， HF）是一種復(fù)雜的臨床綜合征，其發(fā)病原因主要是心臟結(jié)構(gòu)與功能的異常嚴(yán)重影響心室收縮、舒張功能，并最終導(dǎo)致心臟泵血功能障礙。現(xiàn)代社會HF的發(fā)病率與死亡率位居各種疾病之首，尤其以老年人高發(fā)[1]，隨著人口老齡化的不斷上升HF越來越成為嚴(yán)重威脅人類健康的公共健康問題[2， 3]。心肌梗死、高血壓、心肌病以及心臟瓣膜疾病等均能引起HF [1]。大量研究表明氧化應(yīng)激在HF起著重要作用，然而HF的病理生理機制仍未完全闡明。本文就氧化應(yīng)激在HF中的作用做一綜述。

一、氧化應(yīng)激與線粒體DNA損傷

氧化應(yīng)激是一種機體活性氧（reactive oxygen species， ROS）產(chǎn)生過多，而抗氧化能力相對減弱，從而引起氧化損傷的過程，該反應(yīng)在HF中明顯增強 [4-5]。當(dāng)缺血或缺氧時氧利用率下降才能導(dǎo)致ROS生成增加。ROS能損傷線粒體中的大分子物質(zhì)或阻礙其合成。線粒體作為ROS的一個來源自身也可被ROS損傷。mtDNA是ROS所介導(dǎo)損傷的主要攻擊目標(biāo)。首先線粒體沒有復(fù)雜的染色質(zhì)，而染色質(zhì)的復(fù)雜結(jié)構(gòu)就是對ROS的防御屏障；其次mtDNA對DNA損傷的修復(fù)能力有限；再則線粒體內(nèi)大量生成超氧陰離子，而線粒體膜對超氧陰離子無通透性，從而導(dǎo)致ROS引起的損傷大量發(fā)生于線粒體內(nèi)。衰竭心臟中ROS生成增加與線粒體損傷以及功能障礙相關(guān)，主要表現(xiàn)為線粒體內(nèi)脂質(zhì)過氧化物增加、mtDNA拷貝數(shù)減少、mtRNA轉(zhuǎn)錄量降低、呼吸鏈復(fù)合物酶活力以及氧化能力降低[6]，這些都能引起線粒體功能下降-ROS生成增加-細(xì)胞損傷加劇這樣的惡性循環(huán)。mtDNA復(fù)制/轉(zhuǎn)錄和修復(fù)功能異常不僅發(fā)生于線粒體疾病中，也常見于HF（心肌梗死后HF、心肌病）。

二、氧化應(yīng)激在心肌重構(gòu)中作用

氧化應(yīng)激在心肌重構(gòu)中起越來越重要的作用，而心肌重構(gòu)是介導(dǎo)HF進展的主要原因。氧化應(yīng)激可以直接作用于細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能，也可以激活信號分子，從而引起心肌重構(gòu)和HF。首先，ROS能活化多種肥大相關(guān)信號途徑和轉(zhuǎn)錄因子[7]。ROS能興奮酪氨酸激酶Src、GTP結(jié)合蛋白Ras、蛋白激酶C、促細(xì)胞分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein Kinases， MAPK）和Jun核激酶（Jun-nuclear kinase， JNK）。低濃度的過氧化氫可以活化MAPK，促進蛋白質(zhì)的合成，而高濃度的過氧化氫通過激活MAPK、JNK、p38和蛋白激酶B誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡[8]。其次，ROS通過介導(dǎo)DNA、線粒體損傷和活化促凋亡信號途徑而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡、心肌重構(gòu)以及功能障礙[9]。再者，ROS能引起DNA斷裂和活化核酶聚ADP核糖聚合酶-1（poly ADP-ribose polymerase-1， PARP-1），而PARP-1又能調(diào)節(jié)各種炎癥因子的表達(dá)進而加速心肌重構(gòu)。

三、結(jié)語

為了改善HF病人預(yù)后，我們需要根據(jù)對HF病理生理機制的新認(rèn)識開發(fā)新的治療手段。氧化應(yīng)激作為HF發(fā)生、發(fā)展中的重要機制值得我們深入研究，通過干預(yù)心臟氧化應(yīng)激可對HF進行有效治療。對HF中氧化應(yīng)激機制的研究將為HF的診斷和治療提供新的理論依據(jù)和新方向。

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