N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）酰胺的合成

陳維杰，劉 穎，余 云，吳金紅，楊緒紅

（湖北科技學院核技術與化學生物學院，湖北 咸寧437100）

酰胺類似物（如氟啶酰胺、苯噻菌胺、異苯噻菌胺及噻唑酰胺等［1－3］）是一類經典的殺菌劑，兼具殺菌、殺蟲活性，部分化合物還具有除草活性。其中，酰胺稠雜環類似物具有良好的抑菌活性，且高活性化合物主要是五元、六元雜環及苯并五元雜環，如圖1所示。

圖1 部分酰胺稠雜環類似物的結構Fig.1 Structures of amide fused－heterocycle analogues

化合物Ⅰ是由曹達公司開發的殺菌劑，濃度為100mg·L－1時對蘋果黑星病菌、番茄晚疫病菌的抑制率高于75%［4］；日本三井化學株式會社開發的苯并唑酰胺類似物Ⅱ，在濃度為250mg·L－1時對馬鈴薯晚疫病菌、腐霉病菌、霜霉病菌的抑制率高于95%［5］；住友化學株式會社開發的化合物Ⅲ，在濃度為200mg·L－1時對油菜菌核病菌的抑制率達100%［6］；李興海等［7］報道，化合物Ⅳ在濃度為25mg·L－1時對黃瓜炭疽病菌及番茄晚疫病菌的抑制率高于90%；張琨等［8］報道咪唑酰胺類似物Ⅴ在濃度為100mg·L－1時對蘋果炭疽病菌、番茄灰霉病菌及小麥赤霉病菌的抑制率高于90%；閆濤等［9］報道化合物Ⅵ在濃度為50 mg·L－1時對蘋果輪紋病菌的抑制率達42%；李帥等［10］報道由沒食子酸衍生的二芳基烷基酰胺類似物Ⅶ在濃度為62.5mg·L－1時對辣椒疫霉病菌活體的抑制率達100%。

喹唑啉酮是一類具有良好生物活性和藥理活性的氮雜環化合物，在抗菌、消炎、止痛、抗痙攣、抗高血壓、抗癌等方面顯示出優良活性［11－16］。Yang等［17］采用氮雜－Wittig反應合成了3－氨烷基－2－芳氨基喹唑啉酮。Wang等［18］以Schiff堿為先導，將氨烷基喹唑啉酮引入Schiff堿中，合成了一系列含喹唑啉酮Schiff堿，多數化合物在濃度為200mg·L－1時對煙草青枯病菌、蕃茄青枯病菌和水稻白葉枯病菌的抑制率達100%。

作者以酰胺類似物為先導，根據活性亞結構拼接原理，將活性基團喹唑啉酮乙基導入酰胺基中，設計合成一系列含喹唑啉酮乙基的新型酰胺類似物，以期發現作用機制新穎、具有良好抑菌活性的化合物。

1 實驗

1.1 試劑與儀器

無水乙醇用金屬鈉和鄰苯二甲酸二乙酯處理后蒸餾，二氯甲烷用無水氯化鈣干燥，二氯亞砜重新蒸餾，乙二胺重新蒸餾用分子篩干燥保存，其它試劑均為市售分析純或化學純。

FTIR－650型傅立葉變換紅外光譜儀，KBr壓片；Bruker AV400（400MHz）型核磁共振儀；YRT－3型熔點儀（溫度計未經校正）；HP 5988A型質譜儀；Vario ERⅢ型元素分析儀。

1.2 中間體7－氯－3－氨乙基－2－苯氨基喹唑啉酮（化合物6）的合成

參照文獻［18］方法，將4－氯－2－氨基苯甲酸經重氮化、疊氮化、酯化反應制得4－氯－2－疊氮基苯甲酸乙酯，再與三苯基膦反應制得相應的膦亞胺（化合物4），化合物4再與苯基異氰酸酯反應制得碳二亞胺（化合物5），在乙二胺略過量條件下，將化合物5慢慢滴入到乙二胺中反應制得關鍵中間體6。合成路線見圖2。

圖2 中間體6的合成路線Fig.2 Synthetic route of intermediate 6

1.3 目標化合物的合成（圖3）

圖3 目標化合物的合成路線Fig.3 Synthetic route of target compounds

將含取代基的羧酸（1.2mmol）置于50mL圓底燒瓶中，以干燥的二氯甲烷作溶劑，冰浴下滴加0.5 mL二氯亞砜，滴加完后再滴加2滴DMF作催化劑，撤去冰浴，常溫下攪拌3h。TLC監測（取少量加入無水甲醇，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2作展開劑）反應完成后，旋蒸，粗產品用無水乙醚洗滌后再旋蒸，用干燥二氯甲烷溶解得溶液A。

稱取0.315g（0.1mmol）中間體6于50mL圓底燒瓶中，用干燥二氯甲烷作溶劑，常溫下攪拌溶解，加新蒸餾處理好的三乙胺使溶液堿性化，將處理好的A液沿恒壓漏斗滴入圓底燒瓶，滴完后加熱回流攪拌6h。TLC監測反應完成后，旋蒸，用無水乙醇洗滌，抽濾，得目標化合物7a～7m，用無水乙醇重結晶純化。

2 結果與討論

中間體6和目標化合物7a～7m的結構表征如下：

中間體6，7－氯－3－氨乙基－2－苯氨基喹唑啉酮：白色固體，m.p.181～182℃；1HNMR（600MHz，DMSOd6），δ：7.95（d，J＝8.5Hz，1H），7.64（d，J＝7.8Hz，2H），7.34（dd，J＝13.1Hz，4.7Hz，3H），7.22～7.16（m，1H），7.06（t，J＝7.4Hz，1H），5.86（s，3H），4.19～4.11（m，2H），3.04～2.97（m，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 344，3 283，3 185，3 079，2 840，2 353，1 678，1 575，1 320，1 245，768，695；MS（ESI），m／z：315.1（［M＋H］＋），337.1（［M＋Na］＋）。

目標化合物7a，N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）苯甲酰胺：白色固體，m.p.＞259℃，產率85%；1HNMR（400MHz，DMSO－d6），δ：9.27（s，1H），9.05（s，1H），7.97（d，J＝8.5 Hz，1H），7.82（t，J＝8.0Hz，4H），7.54（d，J＝7.4 Hz，1H），7.41（ddd，J＝14.1Hz，10.4Hz，4.6Hz，5H），7.24（d，J＝8.5Hz，1H），7.13（t，J＝7.4Hz，1H），4.37（t，J＝6.6Hz，2H），3.61（d，J＝6.1Hz，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 364，3 285，3 202，3 055，1 672，1 658，1 595，1 584，1 491，1 468，1 354，1 312，1 238，862，762；MS（ESI），m／z：419.3（［M＋H］＋），441.2（［M＋Na］＋）；Anal.calcd for C23H19ClN4O2：C 65.95，H 4.57，N 13.38；found C 66.04，H 4.88，N 13.16。

目標化合物7b，N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）－2－氟苯甲酰胺：白色固體，m.p.241～242℃，產率53%；1HNMR（400MHz，DMSOd6），δ：9.09（s，1H），8.75（s，1H），7.97（d，J＝8.5 Hz，1H），7.74（d，J＝7.9Hz，2H），7.56（dt，J＝12.7 Hz，6.6Hz，2H），7.43～7.19（m，6H），7.12（t，J＝7.3Hz，1H），4.39（d，J＝6.2Hz，2H），3.62（d，J＝5.9Hz，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 385，3 239，3 046，1 652，1 567，1 469，1 309，1 251，761，682；MS（ESI），m／z：437.2（［M＋H］＋），459.2（［M＋Na］＋）；Anal.calcd for C23H18ClFN4O2：C 63.23，H 4.15，N 12.82；found C 62.19，H 4.28，N 12.78。

目標化合物7c，N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）－3－氟苯甲酰胺：白色固體，m.p.＞270℃，產率56%；1HNMR（400MHz，DMSO－d6），δ：9.12（s，1H），9.05（s，1H），7.95（d，J＝8.5Hz，1H），7.74（t，J＝7.2Hz，2H），7.63（d，J＝7.7Hz，1H），7.57～7.45（m，2H），7.37（dd，J＝18.9Hz，10.8Hz，4H），7.23（d，J＝8.5Hz，1H），7.11（t，J＝7.3Hz，1H），4.39（t，J＝6.3Hz，2H），3.61（d，J＝5.7Hz，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 358，3 272，3 069，2 919，1 671，1 648，1 590，1 557，1 469，1 312，1 235，905，759，680；MS（ESI），m／z：437.2（［M＋H］＋），459.2（［M＋Na］＋）；Anal.calcd for C23H18ClFN4O2：C 63.23，H 4.15，N 12.82；found C 62.15，H 4.30，N 12.76。

目標化合物7d，N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）－2，6－二氟苯甲酰胺：黃色固體，m.p.＞270℃，產率46%；1HNMR（400MHz，DMSO－d6），δ：9.15（s，1H），8.96（s，1H），7.97（d，J＝8.5 Hz，1H），7.72（d，J＝8.0Hz，2H），7.56～7.45（m，1H），7.36（dd，J＝18.7Hz，11.0Hz，3H），7.26～7.06（m，4H），4.39（t，J＝6.4Hz，2H），3.63（d，J＝6.1Hz，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 312，3 206，3 142，3 058，2 917，2 848，1 675，1 655，1 623，1 582，1 460，1 358，1 231，754，688；MS（ESI），m／z：455.2（［M＋H］＋），477.2（［M＋Na］＋）；Anal.calcd for C23H17ClF2N4O2：C 60.73，H 3.77，N 12.32；found C 60.58，H 3.90，N 12.18。

目標化合物7e，N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）－2－氯苯甲酰胺：白色固體，m.p.247～248℃，產率89%；1HNMR（400MHz，DMSOd6），δ：9.75（s，1H），8.05～7.78（m，4H），7.55～7.19（m，9H），4.51（s，2H），3.83（s，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 363，3 285，3 056，1 672，1 595，1 584，1 491，1 468，1 356，1 242，862，762；MS（ESI），m／z：453.2（［M］＋）；Anal.calcd for C23H18Cl2N4O2：C 60.94，H 4.00，N 12.36；found C 60.85，H 4.12，N 12.27。

目標化合物7f，N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）－4－氯苯甲酰胺：白色固體，m.p.261～262℃，產率68%；1HNMR（400MHz，DMSOd6），δ：9.16（s，1H），9.07（s，1H），7.96（d，J＝8.4 Hz，1H），7.78（dd，J＝23.4Hz，8.1Hz，4H），7.53（d，J＝8.3Hz，2H），7.42～7.26（m，3H），7.23（d，J＝8.4Hz，1H），7.12（t，J＝7.3Hz，1H），4.37（d，J＝6.3Hz，2H），3.60（d，J＝5.8Hz，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 293，3 202，3 077，2 923，1 665，1 582，1 549，1 447，1 332，1 244，774，666；MS（ESI），m／z：453.2（［M］＋）；Anal.calcd for C23H18Cl2N4O2：C 60.94，H 4.00，N 12.36；found C 60.88，H 4.15，N 12.29。

目標化合物7g，N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）－2，4－二氯苯甲酰胺：白色固體，m.p.235～236℃，產率61%；1HNMR（400MHz，DMSO－d6），δ：9.02（s，1H），8.90（s，1H），7.99（d，J＝8.5Hz，1H），7.78～7.61（m，3H），7.45（d，J＝7.9 Hz，1H），7.42～7.34（m，3H），7.32（s，1H），7.24（d，J＝8.3Hz，1H），7.13（t，J＝7.3Hz，1H），4.43（d，J＝5.9Hz，2H），3.61（d，J＝5.8Hz，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 382，3 300 3 135，2 921，1 673，1 652，1 589，1 550，1 459，1 352，1 240，868，761，680；MS（ESI），m／z：487.2（［M］＋）；Anal.calcd for C23H17Cl3N4O2：C 56.64，H 3.51，N 11.49；found C 56.69，H 3.60，N 11.46。

目標化合物7h，2－氯－N－（2－（7－氯－4－氧 代－2－苯 氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）－2－氯煙酰胺：白色固體，m.p.263～264℃，產 率82%；1HNMR（400MHz，DMSO－d6），δ：9.00（s，1H），8.46（s，1H），7.99（d，J＝8.5Hz，1H），7.75（dd，J＝25.7Hz，7.4Hz，3H），7.49～7.02（m，7H），4.45（d，J＝5.9Hz，2H），3.63（d，J＝5.8Hz，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 352，3 202，3 035，2 918，1 668，1 647，1 602，1 595，1 558，1 463，1 396，1 257，770，668；MS（ESI），m／z：454.2（［M］＋）；Anal.calcd for C22H17Cl2N5O2：C 58.16，H 3.77，N 15.42；found C 58.12，H 3.88，N 15.38。

目標化合物7i，4－氯－N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）－3－硝基苯甲酰胺：白色固體，m.p.＞259℃，產率56%；1HNMR（400MHz，DMSO－d6），δ：9.20（s，1H），8.98（s，1H），8.33（s，1H），7.97（dd，J＝21.9Hz，8.5Hz，2H），7.86（d，J＝8.5 Hz，1H），7.63（d，J＝7.8Hz，2H），7.37～7.18（m，4H），7.08（d，J＝7.4Hz，1H），4.44（d，J＝5.8Hz，2H），3.63（d，J＝5.3Hz，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 349，3 289，3 059，2 918，1 652，1 592，1 551，1 465，1 352，1 235，757，676；MS（ESI），m／z：498.2（［M］＋）；Anal.calcd for C23H17Cl2N5O4：C 55.44，H 3.44，N 14.05；found C 55.46，H 3.55，N 14.01。

目標化合物7j，N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）－2－溴苯甲酰胺：白色固體，m.p.257～258℃，產率81%；1HNMR（400MHz，DMSOd6），δ：9.11（s，1H），8.90（s，1H），8.00（d，J＝8.6 Hz，1H），7.77（d，J＝8.1Hz，2H），7.65（d，J＝7.1 Hz，1H），7.38（dd，J＝12.4Hz，6.1Hz，6H），7.24（d，J＝8.5Hz，1H），7.13（t，J＝7.6Hz，1H），4.41（d，J＝5.4Hz，2H），3.60（d，J＝5.4Hz，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 331，3 211，3 030，1 672，1 645，1 605，1 584，1 442，1 358，1 236，862，752；MS（ESI），m／z：498.2（［M＋H］＋），520.2（［M＋Na］＋）；Anal.calcd for C23H18BrClN4O2：C 55.50，H 3.64，N 11.26；found C 55.56，H 3.72，N 12.21。

目標化合物7k，N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）－2－甲氧基苯甲酰胺：黃色固 體，m.p.139～140℃，產 率83%；1HNMR（400MHz，DMSO－d6），δ：9.41（s，1H），8.84（s，1H），7.99（d，J＝8.6Hz，1H），7.84（d，J＝7.5Hz，3H），7.56～7.31（m，4H），7.12（ddd，J＝43.1Hz，27.0Hz，7.9Hz，4H），4.33（d，J＝6.6Hz，2H），3.86（s，3H），3.65（d，J＝6.0Hz，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 368，3 279，3 078，2 961，1 672，1 612，1 514，1 464，1 356，1 240，862，758；MS（ESI），m／z：449.3（［M＋H］＋），471.2（［M＋Na］＋）；Anal.calcd for C24H21ClN4O3：C 64.21，H 4.72，N 12.48；found C 64.15，H 4.85，N 12.46。

目標化合物7l，N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯氨基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）－2－硝基苯甲酰胺：黃色固體，m.p.243～244℃，產率50%；1HNMR（400MHz，DMSO－d6），δ：9.75（s，1H），9.02（d，J＝5.9Hz，1H），8.96（s，1H），8.25（d，J＝11.3Hz，2H），8.04（d，J＝8.5Hz，1H），7.78（d，J＝8.6Hz，1H），7.68（d，J＝8.0Hz，2H），7.31（m，4H），7.13（t，J＝7.3Hz，1H），4.52（m，2H），3.65（d，J＝5.6Hz，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 283，3 212，3 056，2 923，1 675，1 656，1 612，1 595，1 551，1 457，1 345，1 231，753，676；MS（ESI），m／z：464.2（［M＋H］＋），486.2（［M＋Na］＋）；Anal.calcd for C23H18ClN5O4：C 59.55，H 3.91，N 15.10；found C 59.56，H 3.40，N 15.18。

目標化合物7m，N－（2－（7－氯－4－氧代－2－苯 氨 基喹唑啉－3（4 H）－基）乙基）－4－硝基苯甲酰胺：黃色固體，m.p.＞259℃，產率88%；1HNMR（400MHz，DMSO－d6），δ：9.18（s，1H），9.00（s，1H），8.23（d，J＝8.8 Hz，2H），7.92（t，J＝9.0Hz，3H），7.65（d，J＝7.9 Hz，2H），7.34～7.24（m，3H），7.18（d，J＝8.4Hz，1H），7.06（t，J＝7.1Hz，1H），4.39（d，J＝6.0Hz，2H），3.60（d，J＝6.0Hz，2H）；IR（KBr），ν，cm－1：3 352，3 292，3 096，1 673，1 595，1 550，1 491，1 458，1 348，1 240，764 694；MS（ESI），m／z：464.2（［M＋H］＋），486.2（［M＋Na］＋）；Anal.calcd for C23H18ClN5O4：C 59.55，H 3.91，N 15.10；found C 59.46，H 4.00，N 15.08。

目標化合物7a～7m屬于仲酰胺，從上述波譜數據可知：

（1）IR譜圖中，在1 672cm－1附近出現了一個屬于酰胺νC＝O的強吸收峰，即酰胺I帶；在1 595～1 483 cm－1范圍內出現了酰胺Ⅱ帶；在1 356～1 242cm－1范圍內出現了酰胺Ⅲ帶；它們都是由δNH和νC－N之間偶合造成的。喹唑啉酮上的νC＝O屬于共軛叔酰胺，出現在1 652cm－1附近。目標化合物7a～7m含有3個不同取代的苯環，在4個區域有其特征吸收：3 055cm－1附近的νC－H；苯環的骨架振動約在1 600cm－1和1 500 cm－1處，與酰胺Ⅱ帶有重疊，難以分辨。苯環質子的面外彎曲振動δ＝CH約在862cm－1和762cm－1處，正確反映了苯環的取代情況。屬于仲胺的νNH吸收與仲酰胺的νNH有重疊，不易分辨。

（2）1HNMR譜圖中，在化學位移9.00ppm附近有2個單峰，位移大的一個為目標化合物在酰胺基上氫的吸收峰，位移小的一個為與喹唑啉母環2位相連的苯氨基N－H的吸收峰，從峰形上看，苯氨基N－H的吸收峰要低些；在化學位移為7.10～8.35ppm之間有表現較為復雜的多重峰，將其歸屬為苯環上氫的吸收峰；化學位移在4.40ppm左右的吸收峰屬于靠近氮雜環的亞甲基上的2個氫的吸收峰；化學位移3.50ppm左右的吸收峰屬于靠近酰胺的亞甲基上的2個氫的吸收峰。

（3）目標化合物7a～7m的MS及元素分析數據均與化合物結構相符。

3 結論

以4－氯－2－氨基苯甲酸為起始原料，經重氮化、疊氮化、酯化反應合成4－氯－2－疊氮基苯甲酸乙酯，再與三苯基膦反應得到膦亞胺，再通過氮雜－Wittig反應得到關鍵中間體7－氯－3－氨乙基－2－苯氨基喹唑啉酮，再以酰胺類似物為先導，將喹唑啉酮乙基引入酰胺基中合成新型含喹唑啉酮乙基的酰胺類似物，所有目標化合物結構經IR、1HNMR、MS及元素分析確證。

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