胰腺腺鱗癌研究進展

史琳麗 宋斌 廖專 李兆申

胰腺腺鱗癌(adenosquamous carcinoma, ASC)又稱胰腺黏液表皮樣癌(mucoepidermoid carcinoma)、胰腺棘皮癌(adenoacanthoma)，是一種臨床罕見的胰腺外分泌腫瘤，約占胰腺惡性腫瘤的2.1%，惡性程度高，預后很差[1]。病理學上腫瘤由導管腺癌成分和鱗狀細胞癌成分混合構成，臨床表現與胰腺導管腺癌類似，術前確診較困難，預后差。自1907年Herxheimerd最先報道以來，全球共有700余例報道。本文就ASC的研究進展作一綜述。

一、流行病學

ASC的真實發病率很難確定，因為病變往往較大，不可手術切除，難以得到最終確診。由于很多患者并沒有進行手術或尸檢，僅限于手術病例的分析可能并不完全反映真實的發病率。Cubilla等[2]對406例胰腺外分泌腫瘤患者的尸檢研究發現，ACS的比例為4%。大宗研究表明ACS男性患者多于女性(1.2∶1)，平均發病年齡(66.6±12.1)歲，白種人多見。

二、病理

1．組織學來源：正常胰腺組織中不含鱗狀細胞成分，在慢性胰腺炎、放置膽管或胰管支架導致的鱗狀上皮組織轉化、原發性或繼發性胰腺腫瘤等患者中才可能出現不典型的鱗狀上皮[3]。ASC的起源目前有如下學說[4]：(1)胰管腺上皮在慢性胰腺炎反復炎性刺激或腫瘤阻塞后發生鱗狀組織轉化；(2)碰撞理論(collision theory)：腺癌和鱗癌碰巧同時發生，電鏡下腺鱗癌具有兩種完全不同的細胞成分，腺癌細胞有豐富的內質網和成熟的高爾基體及分泌小泡，鱗癌細胞中內質網很少，多見束狀的張力絲，但目前還沒有腺癌、鱗癌間移行的報告；(3)原始多能干細胞向腺上皮或鱗狀上皮分化發展的結果，免疫組化染色表明腺癌和鱗癌細胞中均有不同程度CA19-9、ST439、細胞角蛋白的陽性表達。也有學者發現在胰腺原位癌中存在鱗狀組織轉化[5]。

2．大體及鏡下特點：大多數ASC位于胰腺的頭部，也可位于胰腺體、尾，甚至整個胰腺。在病灶中同時存在胰腺導管腺癌和鱗癌的成分，其中鱗癌生長較快，易發生壞死、囊變，腺癌很少發生壞死，常產生黏液。主要的病理學特點是腺癌細胞群中混有不同數量的鱗癌細胞，原發灶和轉移灶表現出相同的特征。切除的大體標本為淡棕褐色至淡黃色，通常與正常的胰腺實質界限不清。鏡下見腫瘤包括腺上皮細胞和鱗狀上皮細胞，前者有導管或腺體結構且伴有大量細胞內外黏蛋白；后者是以不規則和浸潤性的實性瘤巢或帶有明顯的細胞邊界、細胞間橋、不透亮的嗜伊紅染色的胞質、不同程度角化的多形編織狀細胞為特征[6-8]。有學者將胰腺外分泌部的鱗狀細胞占腫瘤的30%以上作為ASC的診斷標準[6]，但多數學者[9]認為只要含有鱗癌成分的胰腺導管腺癌即可診斷為ASC。

三、基因突變

常見的突變基因中，已確定和ASC相關的有K-ras2、p16/CDKN2a、TP53和DPC4/MAD4[10]。 Kardon等[11]對13例ASC的研究表明K-ras癌基因突變的患者平均存活8個月，而野生型患者只存活7個月。Murakami和Campman等[12-13]也有類似發現。因此，ASC患者K-ras基因突變可能提示較高的生存率。最近，Brody等[14]在8例ASC中還發現K-ras2基因突變、p16蛋白的損失、DPC4蛋白損失、核p53的強陽性、E-cadherin的丟失或減少、表皮生長因子受體過度表達和鱗狀成分p63染色陽性。

四、臨床表現

ASC與胰腺導管腺癌相似，好發于胰頭部位(44.6%)。早期癥狀不明顯，晚期臨床表現與腫瘤部位密切相關，可表現為腹痛、黃疸、體重下降、納差等[6]。臨床上常見的并發癥有糖尿病、上消化道出血、侵犯十二指腸導致狹窄、凝血功能障礙等[7,13]。

1．診斷：Kardon等[11]報道的25例ASC中84%患者CA19-9升高，74%患者CEA升高。類似的個案報道很多[1,15]，但是CA19-9和CEA并不具有特異性，僅具有參考意義。

ASC的影像學表現與胰腺導管腺癌不易區分。孫琦等[16]對7例ASC研究認為，其CT特征包括：(1)腫瘤為囊實性，實性部分在平掃呈低或等密度，增強動脈期輕度強化，門靜脈期明顯強化，囊性部分在增強前后均呈低密度；(2)囊性區周圍多有不規則“衛星”小囊；(3)囊性區內無分隔；(4)伴有胰膽管擴張，部分伴胰腺萎縮；(5)胰外侵犯和血管浸潤多見。

Murakami和Rahemtullah等[12,17]報道，通過ERCP或術前CT引導下的細針穿刺抽吸胰液進行細胞學檢查有助于術前診斷。但Lozano等[18]認為，內鏡超聲(EUS)或CT引導下細針穿刺細胞學檢查可能會導致腫瘤腹腔內種植轉移和胰漏的發生。

Kuji等[19]報道，鱗癌成分有高鎵攝入的特性，故鎵核素掃描有助于ASC的診斷。也有研究發現，ASC可產生類甲狀旁腺激素樣蛋白(PTHrP)而升高血鈣，但是否有診斷價值還不清楚[20-22]。

2．鑒別診斷：ASC主要與胰腺導管腺癌相鑒別，但兩者極其相似，均具有惡性腫瘤的表現。前者腫塊邊界不清，密度不均，多有周圍鄰近結構的受侵，當出現中央壞死、厚壁樣囊變，囊內黏液樣密度，或胰腺小病灶、大轉移時可作為有效的鑒別點。后者為乏血供性腫瘤，一般無明顯強化，無壞死囊變，常伴有胰管擴張等特點。術前鑒別診斷ASC和胰腺導管腺癌目前仍然十分困難，基本上均為術后病理才能確診。

五、治療

1．外科手術治療：雖然ASC具有鮮明的病理特點，目前所采用的治療策略卻和腺癌患者相似。Smoot等[23]對所有1985至2003年之間23例ASC病例進行了回顧性研究，其中12例行根治性手術切除，11例行姑息治療。根治性切除組中位生存期為8個月，姑息治療組僅4.8個月。Kobayashi等[24]報道了1980年至2007年之間接受手術治療的39例ASC，術式為胰十二指腸切除術(PD)，包括保留幽門的PD(76.9%)，胰體尾(20.5%)和全胰切除術(2.6%)，整體的1、2和3年生存率分別為25.5%、14%和14%。

2．放療和化療：雖然少數研究表明術后化療可改善生存率，但目前沒有對腺鱗癌患者的使用標準輔助治療方案的任何標準，雖然切除后輔助化療，展示出一種適度的改善[11]。Voong等[25]研究了39例切除ASC后輔助放化療的患者預后，發現接受了氟尿嘧啶、吉西他濱或卡培他濱這類藥物和平均劑量為5 040 cGy的(范圍4 500～5 000劑量)放療的患者，生存率有較大提高。但Katz等[26]的95例較大樣本量研究發現，輔助放化療并沒有提高ASC生存率。因此，針對ASC放化療的效果還有待進一步證實。

六、預后

Katz等[26]的單因素分析研究發現，對ASC有利的預后因素包括早期診斷、腫瘤可切除、輔助放化療。而腫瘤直徑超過3 cm、腫瘤分化差、淋巴結轉移和周圍神經或血管浸潤則與預后不良相關[25]。

七、小結

ASC是一種臨床罕見、預后差的胰腺外分泌腫瘤，男女發病比例約為1.2∶1，其病理特征為腺癌和鱗癌細胞混合，提示是一種特殊類型的胰腺癌。術前診斷較難，治療上以手術切除為主，輔助放化療效果不明確。

參 考 文 獻

[1] Hsu JT, Yeh CN, Chen YR, et al. Adenosquamous carcinoma of the pancreas[J]. Digestion, 2005, 7(2-3):104-108.

[2] Cubilla AL, Fitzgerald PJ. Morphological patterns of primary nonendocrine human pancreas carcinoma[J]. Cancer Res, 1975, 35(8):2234-2248.

[3] Layfield LJ, Cramer H, Madden J, et al. Atypical squamous epithelium in cytologic specimens from the pancreas：cytological differential diagnosis and clinical implications[J]. Diagn Cytopathol, 2001, 25(1):38-42.

[4] Kovi J. Adenosquamous carcinoma of the pancreas：a light and electron microscopic study[J]. Ultrastruct Pathol, 1982,3(1):17-23.

[5] Motojima K, Tomioka T, Kohara N. Immunohistochemical characteristics of adenosquamous carcinoma of the pancreas[J]. J Surg Oncol, 1992,49(1):58-62.

[6] Madura JA, Jarman BT, Doherty MG, et al. Adenoquamous carcinoma of the pancreas[J]. Arch Surg, 1999,134(6):599-603.

[7] Rahemtullah A, Misdraji J, Pitman MB. Adenoquamous carcinoma of the pancreas: cytologic features in 14 cases[J]. Cancer, 2003,99(6):372-378.

[8] Hruban RH, Pitman MB, Klimstra DS. Tumors of the pancrease. American registry of pathology[J]. Washington DC,2007,165.

[9] Alwaheeb S, Chetty R. Adenosquamous carcinoma of the pancreas with an acantholytic pattern together with osteoclast-like and pleomorphic giant cells[J]. J Clin Pathol, 2005, 58(9):987-990.

[10] Maitra A, Hruban RH. Pancreatic cancer[J]. Annu Rev Pathol, 2008,3:157-188.

[11] Kardon DE, Thompson LD, Przygodzki RM, et al. Adenosquamous carcinoma of the pancreas: a clinicopathologic series of 25 cases[J]. Mod Pathol, 2001,14(5):443-451.

[12] Murakami Y, Yokoyama T, Yokoyama Y, et al. Adenosquamous carcinoma of the pancreas: preoperative diagnosis and molecular alterations[J]. J Gastroenterol, 2003,38(12):1171-1175.

[13] Campman SC, Fajardo MA, Rippon MB, et al. Adenosquamous carcinoma arising in a mucinous cystadenoma of the pancreas[J]. J Surg Oncol, 1997, 64(2):159-162.

[14] Brody JR, Costantino CL, Potoczek M, et al. Adenosquamous carcinoma of the pancreas harbors KRAS2, DPC4 and TP53 molecular alterations similar to pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Mod Pathol, 2009,22(5):651-659.

[15] Nabae T, Yamaguchi K, Takahata S, et al. Adenosquamous carcinoma of the pancreas, report of two cases[J]. Am J Gastroenterol, 1998, 93(7):1167-1170.

[16] 孫琦, 王益林. 胰腺腺鱗癌的影像與病理診斷分析[J]. 中華胰腺病雜志, 10(6), 427-429.

[17] Rahemtullah A, Misdraji J, Pitman MB. Adenosquamous carcinoma of the pancreas: cytologic features in 14 cases[J]. Cancer, 2003, 99(6):372-378.

[18] Lozano MD, Panizo A, Sola IJ, et al. FNAC guided by computed tomography in the diagnosis of primary pancreatic adenosquamous carcinoma. A report of three cases[J]. Acta Cytol, 1998, 42(6):1451-1454.

[19] Kuji I, Sumiya H, Taki J, et al. Intense Ga-67 uptake in adenosquamous carcinoma of the pancreas[J]. Ann Nucl Med, 1997,11(1):41-43.

[20] Inoue T, Nagao S, Tajima H, et al. Adenosquamous pancreatic cancer producing parathyroid hormone-related protein[J]. J Gastroenterol, 2004,39(2):176-180.

[21] Kobayashi N, Higurashi T, Iida H, et al. Adenosquamous carcinoma of the pancreas associated with humoral hypercalcemia of malignancy (HHM)[J]. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2008,15(5):531-535.

[22] Bixler HA, Castro MJ, Stewart J 3rd. Cytologic differentiation of squamous elements in the pancreas[J]. Diagn Cytopathol, 2011,39(7):536-539.

[23] Smoot RL, Zhang L, Sebo TJ, et al. Adenosquamous carcinoma of the pancreas, a single-institution experience comparing resection and palliative care[J]. J Am Coll Surg, 2008,207(3):368-370.

[24] Kobayashi N, Higurashi T, Iida H, et al. Adenosquamous carcinoma of the pancreas associated with humoral hypercalcemia of malignancy (HHM)[J]. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2008,15(5):531-535.

[25] Voong KR, Davison J, Pawlik TM, et al. Resected pancreatic adenosquamous carcinoma: clinicopathologic review and evaluation of adjuvant chemotherapy and radiation in 38 patients[J]. Hum Pathol, 2010,41(1):113-122.

[26] Katz MH, Taylor TH, Al-Refaie WB, et al. Adenosquamous versus adenocarcinoma of the pancreas: a population-based outcomes analysis[J]. J Gastrointest Surg, 2011,15(1):165-174.